組織蛋白酶水平與骨肉瘤患者臨床特征及預后的關系

白偉，孫洪林，弓永順，田紀濤，徐毅

鄭州市中醫院骨傷科，鄭州 450000

骨肉瘤是好發于20歲以下青少年或兒童的一種惡性腫瘤，約占小兒腫瘤的5%。骨肉瘤確診后即開始前期化療或放射性治療，聯合手術腫瘤切除及術后鞏固性放化療可獲得較好的治療效果。目前，不同骨肉瘤患者經規范化治療后整體生存預后存在較大差異，推測某些因素可能對治療結局有重要影響。組織蛋白酶在多種腫瘤細胞的惡性生物學行為調節中發揮重要作用，且基礎研究指出，抑制組織蛋白酶B的表達可抑制骨肉瘤細胞的增殖、侵襲能力。但目前臨床關于骨肉瘤病情與組織蛋白酶水平的關系及對治療預后影響的研究較少。本研究探討組織蛋白酶含量與骨肉瘤患者臨床特征及預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2018年1月鄭州市中醫院收治的骨肉瘤患者。納入標準：①組織病理學檢查確診為傳統型骨肉瘤；②均為首次確診并在鄭州市中醫院接受治療；③經接受活檢、術前治療、手術切除、術后輔助化療等；④年齡＜80周歲；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并其他原發惡性腫瘤；②既往骨肉瘤針對性保守治療史；③妊娠或哺乳期女性。依據納入和排除標準，本研究共納入112例骨肉瘤患者，其中男55例，女57例；年齡7～62周歲，平均（18.34±6.50）周歲。選取同期在鄭州市中醫院進行體檢的100例健康者，各項檢查結果均在正常范圍內、既往無腫瘤病史，其中男52例，女48例；年齡7～60周歲，平均（19.62±5.88）周歲。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

入院后（治療前）抽取所有骨肉瘤患者的空腹外周靜脈血，健康體檢者體檢當天抽取空腹靜脈血，分別分離血清后采用酶聯免疫吸附法檢測兩組受試者血清組織蛋白酶（cathepsin，Cath）B、Cath D的水平。

1.3 隨訪

所有骨肉瘤患者出院后開始采用門診復診、電話隨訪的方式進行長期隨訪，隨訪時間截至2021年1月1日，以患者死亡或隨訪結束為隨訪終點，記錄骨肉瘤患者的生存情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 CathB、CathD水平的比較

骨肉瘤組患者入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明顯高于健康對照者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 骨肉瘤患者和健康對照者血清Cath B、Cath D水平的比較（pg/ml，±s）

2.2 不同臨床特征骨肉瘤患者血清CathB、Cath D 水平比較

不同性別、年齡、腫瘤最大直徑、腫瘤位置骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅲ期、分化程度為低分化、遠處轉移骨肉瘤患者血清Cath B水平分別高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、分化程度為中高分化、無遠處轉移的患者，差異均有統計學意義（t=4.957、6.589、10.214，P＜0.05）；臨床分期為Ⅲ期、分化程度為低分化、存在遠處轉移骨肉瘤患者血清Cath D水平分別高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、分化程度為中高分化、無遠處轉移的患者，差異均有統計學意義（t=9.409、8.483、24.521，P＜0.05）。（表2）

表2 不同臨床特征骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平的比較（n=112）

2.3 不同預后情況骨肉瘤患者血清CathB、Cath D 水平比較

對所有骨肉瘤患者隨訪7～60個月，中位隨訪時間為28個月，隨訪期病死81例，生存31例，病死患者的入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明顯高于生存患者，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表3）

表3 不同預后情況-骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平比較（pg/ml，±s）

2.4 骨肉瘤患者預后影響因素的Cox回歸模型分析

將臨床分期、分化程度、遠處轉移情況及血清Cath B、Cath D水平作為自變量，以骨肉瘤患者生存情況作為因變量納入Cox回歸模型分析，結果顯示，臨床分期為Ⅲ期、分化程度為低分化、遠處轉移、血清Cath B和Cath D水平較高均為骨肉瘤患者生存的獨立危險因素（P＜0.05）。（表4）

表4 骨肉瘤患者預后影響因素的Cox回歸模型分析

3 討論

組織蛋白酶可降解基底膜、細胞外基質及結締組織，可促進腫瘤細胞的侵襲轉移，可能涉及促進炎性因子分泌、影響機體免疫系統功能等多種途徑。骨肉瘤惡性程度極高，目前患者的預后差異較大，早期篩查預后不良患者并為其制訂個體化治療方案可能在提高患者的整體預后方面有重要意義。本研究結果顯示，骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平均明顯高于健康對照者，表明高表達的Cath B、Cath D可能參與了骨肉瘤的發生發展。

進一步分析血清Cath B、Cath D水平與骨肉瘤患者臨床特征的關系發現，臨床分期為Ⅲ期、分化程度為低分化、存在遠處轉移骨肉瘤患者血清Cath B、Cath D水平分別高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期、分化程度為中高分化、無遠處轉移的患者。表明Cath B、Cath D水平增高可促進骨肉瘤的發生發展。有研究指出，Cath D在化療耐藥的骨肉瘤患者中水平明顯升高，同時，Cath D可激活Cath B并刺激其表達，Cath B、Cath D高表達后可能通過促進骨肉瘤細胞的惡性生物學行為而使病情加重。本研究結果顯示，臨床分期為Ⅲ期、分化程度為低分化、存在遠處轉移、血清Cath B和Cath D水平較高均為骨肉瘤患者生存的獨立危險因素（P＜0.05），與多項研究結果相符。表明Cath B、Cath D高表達與骨肉瘤患者的預后密切相關，治療前Cath B、Cath D水平異常增高的骨肉瘤患者應高度警惕預后不良并完善相關檢查、制訂個體化治療方案以優化治療結局。

本研究結果表明，血清Cath B、Cath D水平升高均是骨肉瘤患者預后生存的獨立危險因素，病死患者入院即刻血清Cath B、Cath D水平均明顯高于生存患者，可能與Cath B、Cath D高表達后促進骨肉瘤病情進展、加速復發轉移、縮短生存時間有關。

綜上所述，血清Cath B、Cath D水平在骨肉瘤患者中明顯升高，生存預后較不理想。早期測定血清Cath B、Cath D水平可能對骨肉瘤患者的病情及預后評估、治療方案制訂有重要意義。