可溶性血管細胞黏附因子-1、血管內皮生長因子在多發性骨髓瘤患者中的表達及對預后的評估價值分析

張廣迎，劉接班

咸陽市中心醫院血液內科，陜西 咸陽 712000

多發性骨髓瘤是漿細胞異常增生的一種進行性惡性腫瘤疾病，是由于單克隆漿細胞惡性增生、廣泛浸潤并分泌大量單克隆免疫球蛋白而引起的廣泛骨質破壞、反復感染、高鈣血癥、貧血、高黏滯綜合征及腎功能不全等一系列臨床表現的血液系統惡性疾病。多發性骨髓瘤因為初期發病緩慢，所以早期無明顯癥狀，極容易造成誤診，等到發現時，病情已經很嚴重，若沒有及時治療可造成腫瘤細胞轉移、侵犯脾臟或肝臟，威脅患者生命健康。目前，該病的發病機制尚未完全明確，臨床治療往往無針對性，是導致該病預后較差的重要原因。因此，探究與該病預后相關的影響因素，對指導臨床治療和改善患者預后意義重大。血管新生在多發性骨髓瘤發病過程中扮演著重要角色，血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是促進血管新生的重要調節因子。相關研究表明，VEGF可促進腫瘤細胞生長和腫瘤血管生成，并可以介導淋巴管形成促進腫瘤轉移，在惡性造血系統疾病中的作用日益受到重視。另外，骨髓瘤細胞在向鄰近正常組織浸潤及遠處轉移過程與黏附分子表達有關。可溶性血管細胞黏附因子-1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）是重要的細胞黏附因子，能介導細胞與細胞、細胞與細胞外基質之間相互接觸和結合。相關研究表明，骨髓瘤細胞的惡性增殖會異常分泌sVCAM-1。而目前關于sVCAM-1、VEGF水平與多發性骨髓瘤患者預后的關系鮮少有文獻報道。故本研究對多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平進行檢測，并分析其對預后的評估價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年3月至2020年3月于咸陽市中心醫院接受治療的多發性骨髓瘤患者的病歷資料。納入標準：①依據《血液病診斷及療效標準》中的診斷標準，經骨髓涂片分析確診為多發性骨髓瘤；②年齡＜70歲；③臨床資料完整。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②合并心腦血管疾病；③合并肝、腎功能不全；④生命體征不穩定。根據納入、排除標準，共納入65例多發性骨髓瘤患者為研究組，另選取同期于咸陽市中心醫院接受檢查的55例骨髓正常患者為對照組。研究組中，男35例，女30例；年齡41～66歲，平均（53.96±6.14）歲；臨床分期：Ⅰ期15例，Ⅱ期26例，Ⅲ期24例。對照組中，男30例，女25例；年齡39～65歲，平均（52.56±6.35）歲。兩組患者年齡、性別比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

分別采集兩組患者入院次日清晨靜脈血5 ml，以3500 r/min離心10 min，取上清液置于-20℃冰箱保存備用。采用酶聯免疫吸附法測定患者sVCAM-1、VEGF水平。sVCAM-1試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，VEGF試劑盒購自深圳子科生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。依據試劑盒標準，VEGF以150 ng/L，sVCAM-1以1.50μg/ml為閾值，劃分高低表達組。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 血清sVCAM-1、VEGF水平的比較

研究組患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較（±s）

2.2 不同分期多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較

Ⅲ期多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 不同分期多發-性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平的比較（±s）

2.3 不同sVCAM-1、VEGF表達水平多發性骨髓瘤患者生存情況比較

隨訪1年，血清sVCAM-1、VEGF高表達組患者的累積生存率分別為62.5%、60.1%，均低于sVCAM-1、VEGF低表達組的89.2%、88.6%，差異均有統計學意義（Log-rank χ=4.928、5.011，P＜0.05）。（圖1、圖2）

圖1 血清sVCAM-1高表達（n=28）與sVCAM-1低表達（n=37）多發性骨髓瘤患者的生存曲線

圖2 血清VEGF高表達（n=30）與VEGF（n=35）低表達多發性骨髓瘤患者的生存曲線

2.4 血清sVCAM-1、VEGF水平對多發性骨髓瘤患者預后的評估價值

ROC曲線顯示，sVCAM-1、VEGF水平對多發性骨髓瘤患者預后的曲線下面積分別為0.824、0.873，檢測靈敏度分別為79.3%、78.6%，特異度分別為68.4%、88.1%。（表3、圖3）

圖3 血清sVCAM-1、VEGF水平對多發性骨髓瘤患者預后評估價值的ROC曲線

表3 血清sVCAM-1、VEGF水平對多發性骨髓瘤患者預后的評估價值

3 討論

多發性骨髓瘤是一種克隆性漿細胞異常增殖的惡性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生會分泌單克隆免疫球蛋白，導致相關器官或組織嚴重損傷。多發性骨髓瘤發病率占血液系統惡性腫瘤的10%，多發于老年群體，通常隨著年齡的增長發病率呈現逐漸上升的趨勢。多發性骨髓瘤早期臨床癥狀并不典型，通常表現為骨痛，部位主要集中于脊柱、骨盆和胸廓，負重活動時疼痛加重。由于癥狀缺乏特異性，易引起誤診和漏診，導致患者錯失最佳治療時機。目前，臨床對于多發性骨髓瘤的發生發展機制尚未完全闡明，因此亟待探索影響多發性骨髓瘤的影響因素，對于臨床診療和患者預后方面具有重要的意義。既往研究表明，多發性骨髓瘤患者骨髓血管明顯增加，血管新生在骨髓瘤、急性白血病等惡性血液疾病的病理過程中發揮著不可替代的作用。而血管新生受多種因素調控，其中VEGF可以與細胞表面的酪氨酸激酶受體結合，促進內皮細胞的增殖、遷移，是血管新生的強效調控因子。腫瘤細胞的生長、浸潤和遷移離不開與周圍細胞間相互作用。sVCAM-1是免疫球蛋白家族的成員之一，具有多種生物活性，在淋巴細胞抗原識別、免疫細胞之間相互作用以及細胞間信號轉導等方面扮演著重要角色。相關資料顯示，sVCAM-1在腫瘤細胞的浸潤與生長方面起到了重要的作用，可介導白細胞參與組織病變過程，在病變組織血管新生處，sVCAM-1表達增強。

本研究分析多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平及其對預后的評估價值，結果顯示，研究組患者血清sVCAM-1、VEGF水平均明顯高于對照組，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能與多發性骨髓瘤發生有關。Ⅲ期多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期和Ⅱ期，Ⅱ期多發性骨髓瘤患者血清sVCAM-1、VEGF水平均高于Ⅰ期，提示血清sVCAM-1、VEGF水平可能與多發性骨髓瘤的發展有關。生存曲線分析顯示，血清sVCAM-1、VEGF高表達組患者累積生存率均低于sVCAM-1、VEGF低表達組，提示血清sVCAM-1、VEGF水平與多發性骨髓瘤預后生存密切相關。分析其原因，可能是VEGF可以促進腫瘤組織的血管生成，刺激腫瘤細胞的分化和增殖，從而促進腫瘤細胞轉移、復發等，進而影響患者預后。sVCAM-1可能是通過介導細胞間相互作用，阻撓淋巴細胞、單核細胞等向腫瘤細胞黏附，進而削弱機體對病灶組織的免疫反應，導致預后不良。ROC曲線分析顯示，sVCAM-1、VEGF水平對多發性骨髓瘤患者預后的ROC曲線下面積分別為0.824、0.873，檢測靈敏度分別為79.3%、78.6%，特異度分別為68.4%、88.1%。表明血清sVCAM-1、VEGF水平與多發性骨髓瘤患者預后相關，對患者預后具有一定的評估價值。綜上所述，血清sVCAM-1、VEGF水平與多發性骨髓瘤的發生發展密切相關，可初步反映患者疾病進展情況，對患者預后具有一定的評估價值。但本研究尚存在不足，例如納入樣本量偏少，隨訪時間過短，仍需要擴大樣本量，延長隨訪時間進一步研究。