沙利度胺輔助治療對轉移性結腸癌患者血管生成、炎性反應和預后的影響

王偉偉，劉盼盼，梁冉

山東省立第三醫院1全科醫學科，2南村社區衛生服務中心，濟南 250031

結腸癌是指位于結腸的惡性腫瘤，主要類型包括腺癌、黏液腺癌、未分化癌等，患者早期通常無明顯癥狀，中晚期常表現為腹脹、消化不良、黏液便或黏液膿血便等。結腸癌進展至晚期易出現轉移，是指腫瘤細胞通過血管、淋巴等途徑轉移至肝、肺、腦、骨等其他部位，嚴重威脅患者的生命健康。轉移性結腸癌的治療一般通過放化療維持，但部分患者存在放療抵抗，影響放療療效，因此，尋找合適的放療輔助藥物在臨床上有重大意義。有研究結果表明，沙利度胺為谷氨酸衍生物，具有一定的抗腫瘤作用，且具有抗血管生成特性，能夠提高機體免疫力，與放療聯合可能會發揮協同增效作用。本研究旨在探討沙利度胺輔助治療對轉移性結腸癌患者預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年3月至2015年1月山東省立第三醫院收治的轉移性結腸癌患者。納入標準：①符合《NCCN結腸癌臨床診療指南解讀》中關于轉移性結腸癌的診斷標準；②臨床資料完整。排除標準：①近期接受過放化療治療；②合并肝腎等重大器官功能障礙；③合并精神、認知功能障礙；④合并凝血功能障礙。依據納入和排除標準，本研究共納入112例轉移性結腸癌患者，依據治療方法的不同分為對照組和觀察組，每組56例，對照組患者給予單純放療治療，觀察組患者給予沙利度胺輔助放療治療。對照組中男33例，女23例；年齡41～70歲，平均（52.63±5.15）歲；分化程度：高分化14例，中分化19例，低分化23例；臨床分期：Ⅱ期21例，Ⅲ期35例。觀察組中男32例，女24例；年齡40～72歲，平均（52.58±5.27）歲；分化程度：高分化13例，中分化18例，低分化25例；臨床分期：Ⅱ期20例，Ⅲ期36例。兩組患者性別、年齡和臨床分期等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予單純放療治療：在CT定位下給予三維適形放療，分別對原發腫瘤、腫瘤外層進行5、10 mm厚層的連續掃描，上下各掃描10層；采用6MV X線進行照射，間隔1天，選擇6個共面及非共面進行照射，持續治療7次，總劑量40 Gy，共治療14天。觀察組患者在對照組的基礎上予以沙利度胺口服治療：放療前7天，沙利度胺劑量每次100 mg，每天2次，若無嚴重不良反應，沙利度胺劑量增加至每次100 mg，每天4次。

1.3 觀察指標和評價標準

①依據世界衛生組織（WHO）實體瘤療效評價標準評估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，至少持續4周；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前減小≥50%，至少持續4周；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前減?。?0%或增加＜25%；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積較治療前增加≥25%，或出現新的病灶?？偩徑饴剩?）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。②治療前后，比較兩組患者血管生成相關指標，包括血管內皮生 長 因 子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、微血管密度（microvascular density，MVD）。③治療前后，比較兩組患者炎性因子指標，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素（interleukin，IL）-6、IL-10。④比較兩組患者治療過程中的不良反應發生情況，包括頭暈、惡心、嗜睡、嘔吐。⑤兩組患者出院后，采用電話的形式對兩組患者進行為期5年的隨訪，以死亡或隨訪期滿為隨訪終點。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總緩解率為60.71%（34/56），明顯高于對照組患者的33.93%（19/56），差異有統計學意義（χ=8.059，P=0.005）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血管生成相關指標的比較

治療前，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本組治療前，且觀察組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血管生成相關指標的比較

2.3 炎性因子指標的比較

治療前，兩組患者 TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本組治療前，且觀察組患者血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者炎性因子指標的比較

2.4 不良反應發生情況的比較

觀察組患者的不良反應發生率為7.14%（4/56），低于對照組患者的21.43%（12/56），差異有統計學意義（χ=4.667，P=0.031）。（表4）

表4 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.5 生存情況的比較

隨訪5年，觀察組患者生存率為61.08%，高于對照組患者的36.87%，差異有統計學意義（χ=6.04，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=56）和對照組（n=56）轉移性結腸癌患者的生存曲線

3 討論

結腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，好發于40～50歲的中老年男性，且發病率及病死率均較高，由于人們飲食越來越豐富，結腸癌發病率呈上升趨勢，已經成為威脅中國居民生命健康的主要疾病之一。結腸癌患者進展至中晚期，常會出現腫瘤細胞的擴散及轉移，腫瘤細胞通過血管、淋巴等途徑轉移至肝、肺、腦、骨等其他部位，也是結腸癌惡化的特征。

針對轉移性結腸癌患者，手術已經沒有實際意義，因為手術創傷導致的并發癥有可能加速患者身體的衰敗。臨床一般采用輔助放療、化療治療轉移性結腸癌，能夠在一定程度上延長患者的生存期，提高生活質量，但也會影響患者的免疫功能，且由于部分患者存在放療抵抗，可能影響治療效果，因此，尋求合適的藥物輔助放療非常重要。沙利度胺為谷氨酸衍生物，不僅能夠抑制腫瘤新生血管生成，減少整合素亞基的合成，控制腫瘤細胞轉移，抑制細胞惡變，還具有調節免疫功能、減輕炎性反應的作用。結腸癌細胞的生長、轉移依賴新生血管提供足夠的氧氣和營養物質來維持。血清VEGF為血管內皮生長因子，也是促血管生長因子，能夠在特異性受體細胞內進行信號級聯，導致細胞增殖、遷移。血清bFGF是堿性成纖維細胞生長因子，能促進中胚層和神經外胚層細胞分裂，誘導刺激纖溶酶原激活物及膠原酶活性，能夠促進血管生長，刺激細胞增殖、遷移。MVD能夠通過免疫組化法對腫瘤血管進行定量分析，能夠準確評估腫瘤血管生成情況，作為腫瘤血管生成的判斷指標。若腫瘤細胞中VEGF、bFGF、MVD高表達，表示腫瘤新生血管生成，有利于腫瘤細胞的生長和轉移。沙利度胺能夠阻斷內皮細胞遷移，下調VEGF、bFGF的表達，阻止血管內皮細胞粘連，抑制腫瘤新生血管生成及細胞增殖。本研究結果顯示，觀察組患者的治療總緩解率為60.71%，高于對照組患者的33.93%；治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF水平和MVD均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組。表明沙利度胺輔助治療轉移性結腸癌患者，通過抑制血管生成提高抗腫瘤效果，與金靈莉等的研究結果一致。

結腸癌的發生與多種細胞因子有關，轉移性結腸癌患者在多種條件刺激下，可促使炎性因子激活、分泌、釋放，發生炎性反應。TNF-α由活化的單核-巨噬細胞及其他多種細胞產生，參與調控炎性反應。IL-6能夠調節多種細胞的生長分化，具有調節免疫應答、炎性反應的作用。IL-10是由輔助性T（helper T，Th）細胞家族成員Th2細胞分泌的負向調節因子，其水平升高會增強負性調節功能，不利于機體平衡。轉移性結腸癌患者體內血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均呈高表達，可導致患者出現腹脹、消化不良、黏液便等癥狀，并引起疼痛。沙利度胺能夠通過抑制結腸黏膜、腸微血管內皮細胞中核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的表達，抑制TNF-α的轉錄；還能夠通過促進TNF-α mRNA的降解，直接抑制單核細胞產生TNF-α；此外，TNF-α還可與α1-酸性糖蛋白特異性結合加強拮抗TNF-α的作用。沙利度胺能夠作用于Th1、Th2，抑制人外周血單核細胞合成γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），下調TNF-α、IL-6、IL-10 mRNA的表達；從而發揮抗炎、免疫調節的作用。本研究結果顯示，治療后，兩組患者的血清TNF-α、IL-6、IL-10水平均低于本組治療前，且觀察組均低于對照組；觀察組患者的不良反應發生率為7.14%，低于對照組患者的21.43%，5年生存率為61.08%，高于對照組患者的36.87%。表明沙利度胺輔助治療轉移性結腸癌，能夠減輕患者的炎性反應，降低不良反應發生率，提高生存率，與劉濤等的研究結果相符。

綜上所述，沙利度胺輔助治療轉移性結腸癌患者，能夠通過抑制血管生成、減輕炎性反應來提高抗腫瘤效果，可提高患者的生存率且安全性較高。