國產(chǎn)青霉素走過的艱辛歷程

宋銘恩

作為第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)、制造，并應(yīng)用于臨床的抗生素——青霉素的歷史，大家早已耳熟能詳。但國產(chǎn)青霉素的研制過程，卻幾乎沒有被完整地講述過。

1928年，英國倫敦大學(xué)細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明外出度假回來后，無意中發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿中長出一團(tuán)青綠色霉菌，由此發(fā)現(xiàn)了青霉素的存在。十年后，歐戰(zhàn)再次爆發(fā)，為了研制一種抗細(xì)菌的良藥，牛津大學(xué)病理學(xué)家弗洛里與生物化學(xué)家錢恩，從舊紙堆中找到了弗萊明當(dāng)年發(fā)表的論文，并成功制取了青霉素。1941年，他們的臨床試驗(yàn)報(bào)告在《柳葉刀》雜志上發(fā)表，隨即在學(xué)術(shù)界引起了轟動(dòng)。

當(dāng)時(shí)，中國的一些機(jī)構(gòu)和學(xué)者也紛紛開展了有關(guān)青霉素的研究。其中，最早開始并取得較好成績的，當(dāng)屬昆明中央防疫處。該處處長湯飛凡組織人員先從采集、篩選菌種著手，找到了一些青霉菌種。

1944年9月，中央防疫處技士朱既明、黃有為在軍醫(yī)署血庫檢驗(yàn)技師樊慶笙的幫助下，利用簡陋的自制設(shè)備研發(fā)出少量青霉素凍干品。他們將這些青霉素送往英國牛津大學(xué)和美國威斯康星大學(xué)做了鑒定，并進(jìn)行一些臨床試驗(yàn)，都取得了令人滿意的結(jié)果。但由于當(dāng)時(shí)沒有發(fā)酵罐，只能采取最原始的方法——拿小玻璃瓶作為發(fā)酵容器，所以還無法量產(chǎn)青霉素。

抗戰(zhàn)結(jié)束后，湯飛凡在北京天壇的防疫處原址開始了重建工作。他們利用美國醫(yī)藥援華會(huì)贈(zèng)送的小型設(shè)備建成了一個(gè)青霉素制造室，由剛從美國霍普金斯大學(xué)留學(xué)回國的童村博士負(fù)責(zé)。

從一開始，他們就要面臨主要原料必須依賴進(jìn)口的問題。為了克服這個(gè)難點(diǎn)，根據(jù)國外文獻(xiàn)資料的建議，童村與副技師、原北京協(xié)和醫(yī)院血液化驗(yàn)師馬譽(yù)澂（chéng）一起，嘗試用棉籽餅代替玉米漿。但另一種主要原料——乳糖，當(dāng)時(shí)被認(rèn)為是不可或缺、無法取代的。

此時(shí)，中央防疫處生產(chǎn)的少量產(chǎn)品，還是不易保存的凍干品，而美國已開始生產(chǎn)較為成熟的結(jié)晶型青霉素。1948年春，童村被調(diào)往上海接管一個(gè)由美國援助在建的青霉素廠。隨后，馬譽(yù)澂也被派往加拿大進(jìn)修了一年，回國后，他擔(dān)任了青霉素制造室主任職務(wù)。不久，在技士劉璞的協(xié)助下，他找到了制取青霉素結(jié)晶的初步方法。

上海解放后，新成立的華東人民制藥公司接收了已停建的青霉素廠，并進(jìn)行新址恢復(fù)籌建工作，技術(shù)方面仍由童村負(fù)責(zé)。但不久，朝鮮戰(zhàn)爭爆發(fā)了，國產(chǎn)青霉素的研制成為了燃眉之急。

戰(zhàn)爭中，大部分傷員都是不致命的四肢傷，但受細(xì)菌感染的概率卻高達(dá)90%。從誕生之日起，具有顯著抗菌療效的青霉素就成為十分重要的軍事物資。

然而，當(dāng)志愿軍戰(zhàn)士跨過鴨綠江時(shí)，他們并沒有像對戰(zhàn)方那樣配備著足夠的青霉素。直到1951年6月停戰(zhàn)談判開始，上海的青霉素籌備工廠依然被原料問題所困擾，遲遲未能投產(chǎn)。他們所用的棉籽餅代替玉米漿的方法過于繁復(fù)，以致于無法應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)中。

1952年2月，剛回國不久、在西北農(nóng)學(xué)院任教的張為申教授，借調(diào)到衛(wèi)生部中央生物制品研究所（原中央防疫處）青霉素制造室。早前，他留學(xué)美國，在威斯康星大學(xué)獲得生化碩士及博士學(xué)位，導(dǎo)師是二戰(zhàn)期間在青霉素研究項(xiàng)目中起主導(dǎo)作用的W·H·彼得森教授。

利用所掌握的先進(jìn)技術(shù)，張為申很快完成了用棉籽餅粉直接代替玉米漿的研究。隨后四位技術(shù)骨干——馬譽(yù)澂、劉璞、徐尚志、許文思被調(diào)往上海，到青霉素籌備工廠進(jìn)行擴(kuò)大生產(chǎn)。

1953年5月1日，勞動(dòng)節(jié)大游行熱熱鬧鬧地舉行，上?；I備廠敲鑼打鼓慶祝國產(chǎn)青霉素正式投產(chǎn)。不久后，該廠被正式命名為“國營上海第三制藥廠”，抗生素的生產(chǎn)被列入了156項(xiàng)蘇聯(lián)援建項(xiàng)目當(dāng)中。

最初，上海第三制藥廠的青霉素生產(chǎn)并不順利，陸續(xù)出現(xiàn)了一些質(zhì)量問題。最大的問題是青霉素的結(jié)晶顆粒較大，即使細(xì)致研磨，注射時(shí)還是會(huì)堵塞針頭，出現(xiàn)打不進(jìn)、抽不出的狀況。此外，乳糖需依賴進(jìn)口的問題還是沒有解決。當(dāng)時(shí)，青霉素產(chǎn)量還非常低，遠(yuǎn)不能滿足國內(nèi)醫(yī)療上的巨大需求。

直到1956年，在捷克斯洛伐克有關(guān)科研單位的幫助下，上海第三制藥廠才掌握了青霉素的微顆粒結(jié)晶技術(shù)。同時(shí)，張為申也在乳糖的代用品研究上取得突破性進(jìn)展，成功地利用白玉米粉代替昂貴的乳糖，終于使青霉素的產(chǎn)量有了大幅度提升。

乳糖代用品的成功，不但取代了國際通用的青霉素培養(yǎng)基配方，也為建立具有中國特色的青霉素發(fā)酵工業(yè)打下了基礎(chǔ)。1958年6月，經(jīng)過5年籌備建設(shè)，當(dāng)時(shí)亞洲最大的抗生素制造企業(yè)——華北制藥廠在石家莊通過國家驗(yàn)收。該廠的建成投產(chǎn)，徹底結(jié)束了中國青霉素依賴進(jìn)口的局面。

進(jìn)入了20世紀(jì)60年代，曾經(jīng)名貴一時(shí)的青霉素經(jīng)過一再調(diào)價(jià)，終于變成了平民百姓都能用得上的普通藥品，艱辛的研制之路也終于畫上了圓滿的句號(hào)。