銀屑病治療藥物的研究進展

衛怡穎 李詩檬 魏文國 周紅剛▲

1.南開大學藥學院，天津 300350；2.天津國際生物醫藥聯合研究院，天津 300070；3.天津市第一中心醫院皮膚科，天津 300192

銀屑病，又稱牛皮癬，是具有很強的遺傳易感性的自身免疫性疾病，全球患病率約為2%[1]，其主要癥狀表現為分界良好的鱗屑紅斑，經常在外傷部位（肘部、膝蓋的伸肌等部位）出現[2]。銀屑病的特征是持續的炎癥，導致不受控制的角質形成細胞增殖和功能障礙分化。銀屑病斑塊的組織學表現為棘皮病（表皮增生），是由真皮樹突狀細胞（dendritic cells，DC）、巨噬細胞、T 細胞和中性粒細胞組成的炎癥浸潤造成，新生血管也是銀屑病的一個突出特征[1]。近年來，針對銀屑病的靶向藥物研究取得了重大進展，新型靶向藥物越來越多地應用于銀屑病的治療。本文就近年來銀屑病的靶向藥物研究進展進行綜述。

1 銀屑病的發病機制及治療

1.1 銀屑病的發病機制

目前認為銀屑病的發病機制是具有特定遺傳背景的人群在環境（以感染為主）的作用下，通過天然免疫系統過度活化造成的炎癥反應。對于銀屑病炎癥反應始動因素的討論，目前聚焦于抗菌肽LL-37（37-amino acid peptide starting with two leucines，LL-37）和含凝血酶敏感蛋白-1 基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶5（a disintegrin-like and metalloprotease domain containing thrombospondin type 1 motif-like 5，ADAMTSL5）。在炎癥、感染、創傷等因素作用下，皮膚及關節中LL-37表達異常增高，LL-37 與內源DNA 形成復合物，與漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）上的Toll 樣受體9（Toll-like receptors 9，TLR9）結合使pDCs 活化[3]，并分泌干擾素（interferon，IFN），打破自身免疫耐受，促進角質形成細胞（keratinocytes，KC）增生和新生血管形成，趨化炎性細胞，導致銀屑病的發生。在LL-37 的作用下，pDCs 與骨髓來源的樹突狀細胞（myeloid DCs，mDCs）分泌白介素-12（interleukin，IL-12）與IL-23，目前研究主要聚焦于“IL-23/輔助性T 細胞17（IL-23/T helper cell 17，IL-23/Th17）通路”。銀屑病真皮中的DC 和巨噬細胞產生IL-23，誘導Th17 細胞活化，活化的T 細胞釋放IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）等炎性細胞因子[4-5]。IL-17A、IL-17F 及IL-22 作用于KC，導致表皮增生、棘層肥厚和角化過度等銀屑病典型的病理改變。在皮膚炎癥微環境下，KC又可產生更多的IL-23 和其他炎癥因子、趨化因子，這樣就形成IL-23/Th17 正反饋循環，放大并加劇了銀屑病慢性炎性病變過程。而ADAMTSL5 作為人類白細胞抗原（HLA）呈遞的黑素細胞自身抗原，可導致產生IL-17 的T 細胞活化，從而引發銀屑病[6]。

此外，pDCs 與mDCs 還分泌IL-12，IL-12 激活Th1、細胞毒性T 淋巴細胞-1（cytotoxic T lymphocyte-1，Tc1）、Th22 及Tc22 細胞，Th1 和Tc1 細胞能夠分泌IFN-γ 和TNF，由此激活KC，同時IFN-γ 還能正反饋激活炎癥性mDCs，使其分泌IL-12 增加，進一步加強下游反應[7]。Th22 和Tc22 能夠分泌IL-22 及TNF，由此激活KC[8]。激活的KC 不僅細胞增殖分裂速度加快，同時能夠釋放一些趨化因子與抗菌肽，招募血液中的中性粒細胞聚集在表皮[7]。快速增殖分裂的KC和聚集在表皮中的中性粒細胞釋放的細胞因子再次作用于DC，形成放大環，使上述炎癥反應進一步放大，造成患者病情加重。

1.2 炎癥因子在銀屑病中的作用

IFN-γ 和TNF-α 作用于KC 和內皮細胞，從而導致抗菌肽的活化、增殖和產生。IFN-γ 在早期銀屑病中發揮著重要作用，其誘導Janus 激酶1（Janus kinase 1，JAK1）和JAK3 的交叉磷酸化，從而導致下游的信號傳導及轉錄激活蛋白3（Signal Transducer and Activator of Transcription 3，STAT3）激活。STAT3 因子的激活對于細胞生長很重要，并且能夠調節銀屑病皮膚損傷中表達的許多基因[9]。同時，IFN-γ 促進DC 釋放細胞因子、趨化因子和黏附分子[10]。Abdallah 等[11]研究表明，IFN-γ 與銀屑病患病皮膚面積和嚴重程度指數（psoriasis area and severity index，PASI）呈正相關，因此可作為銀屑病疾病活動的生物標志物。

TNF-α 不僅調節DC 的抗原呈遞能力，而且還促進T 細胞的浸潤。TNF-α 還具有促炎特性，在銀屑病中可促進DC 產生IL-23，這表明TNF-α 充當IL-23/Th17 軸的調節劑[12]。Shiga 等[13]研究發現，TNF-α 通過減弱銀屑病中TNF/TNF 受體2（TNF/TNF receptor 2，TNF/TNFR2）信號轉導直接靶向Th17 細胞。

在炎癥反應中，免疫細胞可以通過分泌細胞因子，招募更多的免疫細胞迅速地清除病原體[14]。促炎細胞因子導致炎癥介質進一步釋放，誘導炎癥反應擴大，形成正反饋調節。正常情況下，這一正反饋調節受到一定的調控，如果這種調節機制失靈，機體內免疫細胞被大量活化，進而分泌更多細胞因子，就發生了細胞因子風暴[15]。在新冠肺炎（COVID-19）患者病情急劇加重的進程中，細胞因子風暴占主導地位[16]。表現出炎癥反應的巨大威力，也讓研究者們更加重視炎癥反應中細胞因子間的復雜調控網絡。阻斷炎癥反應中的關鍵炎癥因子是控制炎癥的重要方法。在銀屑病的治療中，不同靶點藥物的療效也反映出各細胞因子在炎癥反應中的地位。

1.3 銀屑病的治療

銀屑病是一種慢性復發性疾病，通常需要長期治療。臨床上通常根據銀屑病的嚴重程度選擇治療方案。根據銀屑病患病皮膚表面積的百分比和患者的生活質量，銀屑病患者通常分為兩類：輕度或中度至重度銀屑病[17]。臨床疾病的嚴重程度和對治療的反應可以通過許多不同的評分進行分級。PASI 是銀屑病臨床試驗中評估基線疾病嚴重程度和監測治療反應的標準工具，是衡量銀屑病嚴重程度最常用的綜合工具[18]。

輕度至中度銀屑病可以局部使用糖皮質激素和維生素D 類似物來治療。中度至重度銀屑病通常需要光療和全身治療。局部糖皮質激素和維生素D 類似物（調節KC 功能和炎癥反應）通常足以治療輕度疾病。然而，長期使用皮質類固醇激素會有一些副作用[19]，包括功效喪失、皮膚萎縮和反彈或膿皰型銀屑病。維生素D 類似物沒有皮質類固醇那樣嚴重的副作用，但其治療效果較差[20]。在中度至重度銀屑病的情況下，較為推薦光療與全身性藥物（如甲氨蝶呤）的結合療法，尤其對于患有銀屑病并發癥的患者。但甲氨蝶呤的長期使用可能會造成肝損傷。

近幾年，已經開發出許多針對銀屑病的靶向小分子藥物以及生物藥，相對于傳統療法，這些藥物具有更好的療效和安全性。本文將探討治療銀屑病的化學藥物和生物藥物。

2 治療銀屑病的化學藥物

2.1 治療銀屑病的上市化學藥

治療銀屑病的上市化學藥有15 種，如表1所示，主要是靶向糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor，GR）、維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）和維甲酸受體（Retinonic Acid receptors，RARs/Retinoid X receptors，RXRs）的藥物。糖皮質激素是治療銀屑病的主要方法，GR 誘導編碼抗炎介質的基因，靶向GR 的藥物通過干擾促炎信號轉導水平減輕炎癥反應，從而緩解銀屑病癥狀[21]。Li 等[22]研究表明，用VDR 配體治療可改善銀屑病癥狀，可能是通過誘導參與皮膚修復的角質化包膜蛋白3（LCE3）基因的表達來實現的。Visconti 等[23]發現VDR 通過影響緊密連接（tight junction，TJ）蛋白的表達維持皮膚屏障穩態。Wang 等[24]研究表明，維甲酸與受體結合可以調節皮膚細胞生長和分化，皮脂的合成和膠原蛋白的產生，并且可通過減少促炎細胞因子的表達水平抑制炎癥反應，從而起到治療銀屑病的作用。

2.2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學藥

治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學藥有5 種，如表2所示，JAK/STAT 信號通路與炎癥和銀屑病等自身免疫性疾病的發病機制有關，托法替尼（Tofacitinib）可有效抑制JAK1 和JAK3，已被批準用于銀屑病性關節炎的治療[25]。JAK 激酶家族成員酪氨酸蛋白質激酶2（Tyrosine Kinase 2，TYK2）選擇性抑制劑BMS-986165是在中國注冊的臨床藥物，在以前沒有使用過生物制劑的患者中，BMS-986165 治療組中達到PASI 75 的患者百分比為12%～81%[26]。

2.3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學藥

治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學藥有15 種，如表3所示，其中Hemay005 是在中國注冊的臨床藥物。這些藥物主要是靶向PDE4、VDR 以及神經生長因子/神經生長因子受體（nerve growth factor/tyrosine kinase，NGF/TrkA）信號通路，另外還增加了TNF-α、神經營養性酪氨酸激酶受體1（neurotrophic tyrosine kinase receptor type 1，NTKR1）、絲裂原活化蛋白激酶激酶1（mitogen-activated protein kinase，MEK1）、選擇性Rho 相關激酶2（Rho associated coiled-coil containing protein kinase 2，ROCK2）、5-羥色胺受體1（5-hydroxytryptamine receptor，5-HTR1）以及鈣釋放激活鈣通道調節分子1（calcium release-activated calcium channel modulator 1，ORAI1）等多個新的靶點。PDE4 主要存在于免疫細胞、上皮細胞和腦細胞中，表現為調節炎癥和上皮完整性的細胞內非受體酶[27]。PDE-4 抑制劑可特異性作用于cAMP，增加細胞內cAMP 水平；同時，可抑制T細胞分泌TNF-α 和IFN-γ，抑制外周單核細胞和淋巴細胞分泌IL-2，并產生抗炎因子IL-10，起到治療銀屑病的作用[28]。TrkA 是NTKR 家族的成員，細胞因子和生長因子等介質可以直接刺激介導瘙癢感覺神經上的相應受體，如TrkA，同時感覺神經可以釋放神經肽，包括P 物質和血管活性腸肽，其能夠刺激細胞因子的產生，從而增強相互作用，導致發炎和發癢[29]。

2.4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學藥

治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學藥有10 種，如表4所示，埃克替尼、CBP-307 和艾托莫德是在中國注冊的臨床藥物，其中兩種藥是靶向鞘氨醇-1-磷酸受體亞型1（sphingosine-l-phosphate receptor-1，S1P1）的，另外還增加了熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）、維甲酸受體相關孤兒受體γ（retinoic receptor-related orphan receptor γ，RORγ）、趨化因子受體4（chemokine receptor4，CXCR4）以及表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）等多個新的靶點。S1P1 是淋巴細胞運輸和免疫系統調節必不可少的，被認為是自身免疫疾病的潛在治療靶標，這些疾病通常與淋巴細胞功能障礙和浸潤有關[30]。S1P1 能抑制KC 的增殖，誘導KC 分化遷移，通過刺激外周T 細胞從淋巴器官釋放而調節T 細胞水平[31]。

表1 治療銀屑病的上市化學藥

表2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床化學藥

表3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床化學藥

表4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床化學藥

3 治療銀屑病的生物藥物

3.1 治療銀屑病的上市生物藥

治療銀屑病的上市生物藥有12 種，如表5所示，主要是靶向TNF-α、IL-17A、IL23。研究發現IL-23/Th17 軸在銀屑病的發病過程中起著重要的作用[32]，因此治療銀屑病的生物藥主要集中于靶向此通路的藥物[33]。銀屑病皮膚中pDCs 產生IFN-α 和TNF-α，促使髓樣樹突細胞產生IL-23，隨后激活產生IL-17 的淋巴細胞，這些炎癥因子在銀屑病患者皮膚中表達上調，使用其拮抗劑可有效改善患者的皮膚損傷程度[34-35]。

表5 治療銀屑病的上市生物藥

3.2 治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥有5 種，如表6所示，均為在中國注冊的臨床藥物，且都靶向TNF-α。

3.3 治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥有9 種，如表7所示，主要靶向CD 分子。CD 分子在T 淋巴細胞的增殖、活化中起重要作用，從而影響銀屑病患者的皮損程度。

3.4 治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥

治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥有14 種，如表8所示，主要靶向IL-23/Th17 軸。除A 型肉毒桿菌毒素外，其余均為在中國注冊的臨床藥物。

4 小結

銀屑病是一種復雜的多因素疾病，盡管有針對性的治療方法已經完善，但銀屑病至今仍無法治愈[1]。目前針對銀屑病的上市藥物和臨床在研藥物中，化學藥主要是糖皮質激素類、VDR 激動劑、維甲酸、PDE4 抑制劑等，另外針對于JAK、S1P1 等新的潛在靶點的研究也逐漸增多。生物藥主要是靶向TNF-α、CD 分子以及IL-23/Th17 軸的藥物，這些靶向療法的持久抗銀屑病效應已得到證實。相信隨著新藥研發的不斷進展，將為銀屑病患者提供更加有效的治療方案。

表6 治療銀屑病的Ⅲ期臨床生物藥

表7 治療銀屑病的Ⅱ期臨床生物藥

表8 治療銀屑病的Ⅰ期臨床生物藥