TRPM家族研究進展

摘 要：TRPM家族是瞬時受體電位（TRP）通道的重要亞家族之一，包括TRPM1-TRPM8八個成員，在人體中廣泛表達。目前越來越多的研究表明，TRPM通道可以作為一個有效切入點，為癌癥等不易治療的疾病提供新的治療思路和更安全的治療手段。本文綜述了TRPM家族各成員的研究進展，對其生理功能以及在各種疾病中所發揮的作用進行了整理歸納，為多種癌癥和其他疾病的治療提供相關理論基礎。

關鍵詞：瞬時受體電位陽離子通道;鈣離子;腫瘤;潛在治療靶點

在哺乳動物中，瞬時受體電位（TRP）通道家族由TRPC、TRPV、TRPM、TRPML、TRPP和TRPA六個亞家族組成，與癌細胞的增殖、轉移、侵襲、細胞死亡和血管生成等密切相關。目前，國內外有許多有關TRP家族各個亞家族的研究，表明其參與了各種生理功能的調節，并為多種疾病的治療方法提供了新的可能性。在本文中筆者對其亞家族之一TRPM家族近年來的主要科研結果進行了簡要整理和展望。

1? TRPM家族概況

TRPM家族是TRP通道家族的亞家族之一，在幾乎所有細胞類型中普遍存在，參與人體的生理和病理生理過程。TRPM家族共包括TRPM1-TRPM8八種蛋白，它們在哺乳動物中都具有六個跨膜結構域。

TRPM通道蛋白在人體的多種器官中都有表達，它們在細胞發育過程中以及許多急需解決的疾病中起著重要的作用。例如，TRPM4和TRPM5是味覺細胞的調節劑，TRPM8在冷感覺中十分重要，TRPM7與哺乳動物體內穩態有關，等等。因此，許多科學家對TRPM家族產生了興趣并對其功能和結構等進行了科學研究。

2? TRPM家族各成員研究進展

2.1? TRPM1（瞬時受體電位陽離子通道M1）

TRPM家族的第一個成員TRPM1是一個Ca2+可滲透的離子通道。其轉錄產物通常在良性黑素細胞增殖中表達，但在發展為浸潤性和轉移性疾病期間，TRPM1表達逐漸喪失。這說明TRPM1在黑色素瘤進展過程中表達降低，是轉移性黑色素瘤的潛在預后標志物。在非癌性人類組織中，TRPM1僅存在于腦、黑色素細胞、巨噬細胞和心臟中[1]，而且含量都很低。

盡管TRPM1是TRPM家族的第一個成員，但對其功能性質和細胞功能知之甚少。目前尚不清楚TRPM1是否在其他惡性腫瘤中發揮致癌作用，有待進一步的探索與研究。

2.2? TRPM2（瞬時受體電位陽離子通道M2）

TRPM2是一個對Ca2+、Mg2+和一價陽離子具有滲透性的非選擇性陽離子通道。它可感應并響應細胞中的氧化應激水平，在例如核心體溫調節、免疫應答和細胞凋亡等多種生理過程中具有重要作用[2]。

研究發現，TRPM2既有致癌作用也有潛在的抑癌作用，這取決于癌癥類型，因此在將TRPM2視為癌癥治療的實際靶標時需要格外小心。長非編碼RNA（lncRNA）TRPM2-AS是TRPM2的反義轉錄物，其在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小細胞肺癌等各種人類癌細胞中過量表達。TRPM2-AS表達升高與生存期顯著降低相關。因此，對TRPM2-AS的特異性抑制劑進行研究可能有助于與TRPM2-AS相關的癌癥治療。

2.3? TRPM3（瞬時受體電位陽離子通道M3）

TRPM3是可滲透Ca2+、Zn2+和Mn2+的非選擇性陽離子通道，在體感神經元中充當傷害感受器通道檢測有害熱量，并通過從皮膚神經末梢釋放神經肽引起疼痛。

miR-204是從人類TRPM3基因的6號內含子表達的，因此它們都具有共同的調節機制。其在多種惡性腫瘤中具有抑癌作用，包括胃癌、頭頸部以及其他部位的腫瘤。此外，也有數據表明TRPM3具有腫瘤抑制作用。在重新分析基因表達譜數據集的生物信息學驅動的方法中，TRPM3轉錄物表達的增加與膀胱癌、乳腺癌和甲狀腺癌風險降低相關。

2.4? TRPM4（瞬時受體電位陽離子通道M4）

TRPM4和TRPM5通道都是僅可滲透一價離子（K+和Na+）的非選擇性陽離子通道，可通過提高細胞質Ca2+的濃度而被激活。TRPM4在廣泛的人類組織中表達，并參與T細胞活化、肌源性血管收縮、過敏反應和神經毒性[3] 等多種生理過程。

在惡性腫瘤中，目前TRPM4被確定為與雄激素非依賴性前列腺癌有關的五個候選驅動基因之一。與非惡性或良性前列腺組織相比，在前列腺癌組織中TRPM4的mRNA水平和蛋白質水平均過表達。TRPM4蛋白表達的增加也與前列腺癌患者較高風險的生化復發顯著相關，其具體相關情況還需要通過更進一步的研究證實。

2.5? TRPM5（瞬時受體電位陽離子通道M5）

TRPM5可介導味覺和其他化學感覺細胞中的信號傳導，是對甜味、苦味和鮮味產生響應的味覺信號受體。此外，TRPM5還存在于胰腺細胞中，可促進胰島素分泌。TRPM5 SNPs與糖尿病前表型增加有關，包括胰島素分泌缺陷和胰島素敏感性降低等[4]。

在腎母細胞瘤和橫紋肌肉瘤中TRPM5的mRNA高表達。在公開的數據庫中，TRPM5 mRNA的高表達與黑色素瘤和胃癌患者的較短生存時間顯著相關。此外，在小鼠黑素瘤細胞中其沉默降低了細胞上皮-間質轉化（EMT）相關的細胞伸長成纖維狀，而向黑素瘤細胞中注射過表達的TRPM5小鼠肺轉移增加。用半數抑制濃度的TRPM5抑制劑三苯基氧化膦（TPPO）治療的荷瘤小鼠，其NF-kB活性以及與EMT相關的基因表達量降低，自發性肺轉移減少，表明靶向TRPM5預防黑色素瘤轉移的潛力。

2.6? TRPM6（瞬時受體電位陽離子通道M6）

TRPM6和TRPM7是既具有離子通道活性又具有蛋白激酶活性的獨特通道，它們都具有滲透Mg2+、Zn2+和Ca2+的能力。研究表明，缺乏TRPM6或TRPM7會導致胚胎致死，并且幾種與鎂有關的疾病均與這兩個通道的突變有關。

TRPM6轉錄產物在人的神經母細胞瘤中表達，而siRNA介導的TRPM6下調抑制了神經母細胞瘤細胞系的增殖。此外，在一小部分乳腺癌患者中TRPM6的突變影響其朝向細胞質的拓撲結構域[5]。不過，其在乳腺癌細胞中的作用尚不明確，目前并不清楚TRPM6突變是功能獲得性突變還是功能缺失性突變。

2.7? TRPM7（瞬時受體電位陽離子通道M7）

TRPM7在人體中普遍表達，與TRPM6一樣，參與鎂穩態的調節，TRPM6參與腸道對鎂的攝取以及腎臟對鎂的重吸收，而TRPM7則調節細胞內鎂的穩態。

在所有TRPM家族成員中，TRPM7的致癌作用有著最廣泛的記錄。通過siRNA抑制TRPM7會降低人類惡性神經膠質瘤細胞（A172）的增殖、遷移和侵襲能力;而用TRPM7的藥理激活劑處理膠質母細胞瘤細胞（U87），則增強了U87細胞的遷移和侵襲能力;在乳腺癌中，較高水平的TRPM7 mRNA與無復發生存率和無遠處轉移生存率顯著降低有關，等等。總之，TRPM7在許多癌癥中起著多種致癌作用，尤其是誘導轉移，因此其有望成為腫瘤的治療靶點。

2.8? TRPM8（瞬時受體電位陽離子通道M8）

TRPM8是可滲透Ca2+、Na+和K+的非選擇性陽離子通道。它是人體的冷感受器，可通過低溫和諸如薄荷醇的化學激動劑直接激活，與疼痛感覺、溫度調節、膀胱功能和癌癥有關[6]。TRPM8在前列腺組織中高度表達，說明它在調節雄激素反應中發揮作用，其在肝臟中也有著較高水平的表達。

TRPM8在腫瘤的發生和發展中具有重要功能，是新興的治療靶標。在雄激素非依賴性前列腺癌細胞中，TRPM8通道通過誘導細胞周期停滯和細胞凋亡從而負調控細胞增殖和遷移。在人膀胱癌細胞中，TRPM8可以通過改變線粒體膜的通透性導致細胞死亡。在黑色素瘤中，通過激活的TRPM8通道進行的鈣運輸可以抑制人黑素瘤細胞的細胞活力，為治療性干預提供了新途徑。

3 總結與展望

隨著越來越多有關TRPM家族的研究，其各家族成員所參與的生理及病理過程以及相關功能也慢慢被人們所發現，在例如體溫調節、免疫應答、接受味覺嗅覺信號、胰島素分泌、鎂穩態的調節以及冷感覺等過程中，均有TRPM家族相關成員的參與，并發揮了重要的作用。另外，TRPM家族與腫瘤的發生發展有著密切的關系。TRPM1是腫瘤抑制因子和轉移性黑色素瘤的潛在預后標志物;TRPM2的反義轉錄物TRPM2-AS在黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌和非小細胞肺癌等各種人類癌細胞中過量表達;TRPM3轉錄物表達的增加與膀胱癌、乳腺癌和甲狀腺癌風險降低相關;TRPM4是雄激素非依賴性前列腺癌有關的五個候選驅動基因之一;TRPM5轉錄物在腎母細胞瘤和橫紋肌肉瘤中高表達，并與黑色素瘤和胃癌患者較短的生存時間顯著相關;TRPM6轉錄產物在人的神經母細胞瘤中過表達;TRPM7在人類惡性神經膠質瘤細胞、乳腺癌以及前列腺癌等許多癌癥中起著多種致癌作用，尤其是誘導轉移;TRPM8在人膀胱癌、黑色素瘤中具有抗腫瘤活性。

總之，TRPM通道是治療多種癌癥以及其他疾病（例如炎性疼痛、神經退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等）的潛在靶點。相信通過更深入的研究與探索，可以為許多疾病的治療提供新的思路與方法。

參考文獻：

[1] Fonfria E， Murdock PR， Cusdin FS， et al.Tissue distribution profiles of the human TRPM cation channel family[J].J Recept Signal Transduct Res，2006，26（3）：159-178.

[2] Tan C H， McNaughton P A.The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth[J].Nature，2016，536：460-463.

[3] Cho CH， Lee YS， Kim E， et al.Physiological functions of the TRPM4 channels via protein interactions[J].BMB Rep，2015，48（1）：1-5.

[4] Vennekens R， Mesuere M， Philippaert K.TRPM5 in the battle against diabetes and obesity[J].Acta Physiologica，2018，222：2.

[5] Stephens P J， Tarpey P S， Davies H， et al.The landscape of cancer genes and mutational processes in breast cancer[J].Nature，2012，486（7403）：400-404.

[6] Liu Z， Wu H， Wei Z， et al.TRPM8： a potential target for cancer treatment[J].J Cancer Res Clin Oncol，2016，142（9）：1871-1881.

作者簡介：

于水純（1996—），女，遼寧大連人，碩士研究生（在讀），職稱：無，研究方向：海洋動物發育與進化.

（遼寧師范大學生命科學學院? 遼寧? 大連? 116081）