保元湯治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析?

霍 麗 孫元隆 王肖龍 賈美君 阮小芬△

（1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海 201203；2.上海中醫藥大學，上海 201203）

慢性心力衰竭（CHF）是由于心臟結構或功能異常 導致心室充盈或射血能力受損所致的以呼吸困難、水液潴留為主的一組復雜臨床綜合征。心力衰竭是大多數心血管疾病發展的最終歸宿，其5年存活率與惡性腫瘤接近，嚴重降低人類的生存率。雖然經過規范的西醫治療，使CHF患者的預后有了顯著改善，但CHF仍然是發達國家致殘、致死的首要病因，而且其發病率在發展中國家正日益增高，在西醫治療基礎上加用中醫治療可改善慢性心衰患者臨床癥狀和生活質量，減少再住院率［1］。心力衰竭在中醫學中屬于“心悸”“心痹”“痰飲”“心水”“喘證”“怔忡”“水腫”等范疇，本病病位在心，與肝肺脾腎有關，為本虛標實之證，本虛為氣虛、陽虛，標實為血瘀、水飲、痰飲俱病［2］，故治宜以益氣溫陽為主，兼以活血、利水、化飲。保元湯最早見于明代魏直的《博愛心鑒》，是治療元氣虛弱的著名方劑，主要包含黃芪、人參、甘草、肉桂4味藥，方中人參、黃芪大補元氣，肉桂溫陽通脈，甘草益氣，調和諸藥，為益氣溫陽的代表方［3］。保元湯是《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》心衰C階段推薦方藥，臨床實踐表明保元湯治療心力衰竭療效顯著，但缺乏相關薈萃分析，故本研究納入12篇以保元湯為主治療心力衰竭的隨機對照研究進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

本文納入文獻均為隨機對照研究。西醫診斷參考標準包括《實用內科學》《中國慢性心力衰竭診斷治療指南2014》及第7版、第8版《內科學》等。中醫診斷參考標準包括《中藥新藥臨床研究指導原則》和2014年《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》。辨證分型以及療效參考標準均參考《中藥新藥臨床研究指導原則》［4］。對照組單純采用西醫治療，治療組在西醫治療基礎上加服保元湯。所納入患者療程2周至3個月不等，心功能分級Ⅰ～Ⅳ級；通過對臨床療效、左室射血分數值、血漿腦鈉肽水平、N端腦鈉肽前體水平4個結局指標進行Meta分析以評估保元湯對慢性心力衰竭的臨床療效。排除標準：合并有嚴重基礎疾病；治療組不以保元湯為主要的益氣溫陽方；重復發表以及數據不全的文獻；選取對象未簽署知情同意書。

1.2 文獻篩選

首先由2～3名小組成員獨立閱讀文章標題和摘要，刪除明顯不相符文獻。其次各自通過閱讀全文，嚴格根據納入、排除標準篩選出符合要求的文獻，然后交互通讀全文做進一步篩選，意見出現分歧時，兩名成員通過和第三方商討，納入意見達成一致的文獻，舍棄有爭議的文獻。

1.3 檢索策略

電子檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（維普）、數字化期刊全文庫（萬方）、Cochrane Library、Pubmed 6個中英文數據庫。檢索時間從建庫以來至2020年2月，不限文獻發表語種。其中中文檢索詞有：保元湯、慢性心力衰竭、心衰、喘證、心悸、怔忡、水腫等；英文檢索詞有：Baoyuan Decoction，chronic heart failure，heart failure等。

1.4 質量評價

采用改良Jadad量表［5］對納入的12篇研究質量進行評價，評價指標包括：研究類型、隨機序列產生的方式、隨機化隱藏方式、盲法的選擇、患者的脫落情況；總分為0～7分，其中1～3分為低質量，4～7分為高質量，排除0～1分研究。見表1。

表1 納入各研究質量評價

1.5 臨床資料

選取規范診斷的976名門診或住院慢性心力衰竭患者，根據文獻納排標準，收集建庫至2020年2月符合納入標準的隨機對照研究（RCT），最終納入研究的文獻數量為12篇，通過對所納入文獻的作者及發表年份、樣本量、年齡、病程、療程、治療組與對照組干預措施、心功能分級、結局指標進行概括總結出其基本特征。見表2。

表2 納入各研究基本特征

1.6 統計學處理

選用Cochrane協作網提供的RevMan5.3軟件進行分析，①為二分類變量，采用相對危險度（RR）評估，②～④為連續性變量，采用加權均數差（WMD）評估，兩者均以95%CI表示。統計學異質性采用χ2檢驗，顯著性水平α=0.05，若無統計學異質性（P>0.05，I2<50%），選用固定效應模型分析錄入數據；若存在統計學異質性（P≤0.05，I2≥50%），則選用隨機效應模型分析錄入數據。

2 結果

2.1 文獻檢索的情況

電子檢索出相關文獻87篇，閱讀文章標題和摘要后，排除不相關文獻35篇；對余下52篇文章進行全文重復閱讀，其中不以保元湯為主要益氣溫陽方劑的文獻23篇，研究慢性心力衰竭合并其他嚴重心血管疾病的文獻3篇，合并嚴重基礎疾病的文獻1篇，重復發表的文獻有2篇，數據不全的文獻有4篇，未檢索到全文的文獻1篇，非隨機對照實驗6篇，最終納入12篇中文文獻，0篇英文文獻。見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 效應評價指標

2.2.1 臨床療效 共納入12項研究［6-17］對臨床療效進行Meta分析。結果顯示：12項研究間無統計學異質性（P=1，I2=0%），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.00001；差異有統計學意義，表明加用保元湯可明顯改善心衰患者臨床療效。見圖2。

圖2 保元湯+常規治療與保元湯對臨床療效的影響

2.2.2 LVEF 共納入 6 項研究［8，12-14，16-17］對 LVEF 進行Meta分析。結果顯示：6項研究間有統計學異質性（P=0.0003，I2=79%）。通過對治療療程進行亞組分析，4項研究療程大于4周［8，12-14］，統計學異質性（P=0.04，I2=64%）；4周<3項研究治療療程<3月［8，13-14］，統計學異質性（P=0.7，I2=0%）；2項研究治療療程≤4周［16-17］，統計學異質性（P<0.0001，I2=71%）；亞組分析結果顯示治療療程可能為6項研究間異質性來源。故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：WMD=6.81，95%CI（5.40，8.22），P<0.00001；差異有統計學意義，表明加用保元湯可明顯提高心衰患者LVEF水平。見圖3。

2.2.3 BNP 共納入 3項研究［6，16-17］對BNP 進行 Meta分析。結果顯示：3項研究間有統計學異質性（P<0.00001，I2=100%），顯示納入研究間異質性大，可能與藥物療程長短、劑量大小、患者的心功能分級有關，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示：WMD=-218.37，95%CI（-390.19，-46.56），P=0.01；差異有統計學意義，表明加用保元湯可明顯降低心衰患者的BNP水平。見圖4。

圖4 保元湯+常規治療vs保元湯對BNP水平的影響

2.2.4 NT-proBNP 共納入5項研究［8，10-11，13-14］對NT-proBNP進行Meta分析。異質性結果顯示：5項研究間有統計學異質性（P<0.00001，I2=99%），3項研究［8，13-14］樣本量>70，統計學異質性（P=0.08，I2=60%），2項研究［10-11］樣本量≤70，統計學異質性（P<0.00001，I2=99%），亞組分析結果顯示樣本量大小可能為5項研究間異質性來源。故采用隨機效應模型進行 Meta分析，結果顯示：WMD=-805.98，95%CI（-1 385.68，-226.29），P=0.006；差異有統計學意義，表明加用保元湯可明顯降低心衰患者的NT-pro BNP水平。見圖5。

圖5 保元湯+常規治療與保元湯對NT-proBNP水平的影響

2.3 不良事件

2篇文獻［11，16］報告不良反應，其中1篇［11］未出現不良反應，心電圖、三大常規、肝腎功能、電解質均無顯著變化；另外1篇［16］無肝腎損害及皮疹等不良反應，其余文獻均未描述。

2.4 發表偏倚

對臨床療效結果進行發表偏倚分析，漏斗圖顯示，左右兩側圓圈以垂線為中心，圓圈大致均勻散落在垂線兩側，上密下疏，因此納入的文獻無明顯發表偏倚，可以合并進行Meta分析。見圖6。

圖6 漏斗圖

3 討論

心力衰竭是各種心血管疾病的終末期階段，中藥與西藥聯合治療較單獨使用西藥治療能提高臨床療效與治療的安全性，如中藥的加載治療在一定程度上可減少心衰患者利尿劑的應用，降低長期使用利尿劑導致的電解質紊亂和腎功能損害的風險；聯合中藥治療還可減少患者因心衰加重而反復住院的次數，減輕了患者家庭和社會的經濟負擔。中醫學中，心衰屬本虛標實之證，陽氣虧虛為其發病之本，臨床實踐和研究表明，保元湯具有溫陽益氣的作用，是心力衰竭常用方劑，本研究納入12篇文獻進行薈萃分析，為保元湯的臨床應用提供理論依據。

保元湯由人參、黃芪、肉桂、甘草4味藥組成。人參味甘苦，性微溫，歸脾、肺、心、腎經，其具有的“大補元氣、復脈固脫”之功無其他中藥可以取代［18］，動物實驗表明人參總皂苷可通過抑制慢性心衰大鼠心肌細胞Caspase-3蛋白表達，減少細胞凋亡，降低血清BNP水平，改善心功能［19］；黃芪味甘性微溫，歸脾、肺經，具有補氣升陽、利水消腫、行滯通痹等功效；有效成分黃芪甲苷Ⅳ、人參總皂苷 Rg3、Rb1、Rc和 Re通過抑制心臟組織中AT1和CARP的表達，起到明顯的抗凋亡作用，進而改善心功能［20］；肉桂味辛、甘，性熱，歸心、肝腎、脾經，具有補火助陽、散寒止痛、溫通經脈之功能，現代藥理研究表明：肉桂醛具有減少CHF大鼠心肌細胞中ERK-P含量的作用，所以能夠保護和改善心力衰竭大鼠心功能［21］。甘草補中益氣，甘平健脾，兩藥配伍，既有肉桂之辛，亦有甘草之甘，二者辛甘化陽而補陽，其中辛甘化陽源于《素問·至真要大論》“辛甘發散為陽”，辛指辛味藥，甘指甘味藥［22］。諸藥相合，有益氣溫陽之效，臨床應用還顯示具有顯著減輕相關臨床癥狀，改善心腎功能，降低炎癥反應水平［23］。

本研究對保元湯治療慢性心力衰竭進行系統評價，選取臨床療效、左室射血分數（LVEF）、B型利鈉肽（BNP）、N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）作為結局指標；臨床療效標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》。LVEF可反映左心室收縮功能，對于存在發生心衰風險的患者，可以識別臨床前的心肌收縮功能異常［24］。BNP是由心室肌細胞分泌的一種激素，是左心室功能障礙的重要標志物，對心衰患者的診斷、療效判定都具有重要價值［25］，心肌細胞所分泌的BNP先以前體形式存在，即pro-BNP，當心肌細胞受到刺激后，可在活化酶的作用下裂解為NT-proBNP和BNP，并釋放入血液循環，NT-proBNP穩定性高于BNP［26］。Meta分析結果提示：西醫治療基礎上加用保元湯能提高慢性心力衰竭患者的臨床療效［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P<0.00001］，提高 LVEF水平［WMD=6.81，95%CI（5.40，8.22），P<0.00001］，降 低 BNP 水 平［WMD=-218.37，95%CI（-390.19，-46.56），P=0.01］，降低NT-proBNP 水 平［WMD=-805.98，95%CI（-1385.68，-226.29），P=0.006］；納入的文獻均未報道出現不良反應。關于統計學異質性：臨床療效（P=1，I2=0%），LVEF（P=0.0003，I2=79%），BNP（P<0.00001，I2=100%），NT-pro BNP（P<0.00001，I2=99%），其中結局指標LVEF、BNP、NT-proBNP異質性差異大，因結局指標BNP僅納入2項研究，故本研究對LVEF、NT-proBNP行亞組分析，結果分別顯示治療療程、樣本量分別為LVEF、NT-proBNP的異質性來源，長治療療程相較于短治療療程研究異質性小，樣本量大相對于樣本量小的研究異質性小；亞組分析結果提示，Meta分析要盡可能選用樣本量大的隨機對照研究，適量療程的保元湯或保元湯加減治療更能改善患者的射血分數水平。

本研究的局限性：本研究納入的12篇文獻質量偏低，樣本量小，對結果分析可能產生影響，其中4篇［9-11，17］文獻說明隨機序列產生方法，余 8 篇［6-8，12-16］文獻報告隨機分組但未明確說明具體方法，且都未提及盲法和失訪病例，可能存在實施偏倚和選擇性報告偏倚；每個結局指標下納入研究及樣本量較少，觀察周期短，降低了系統評價結果的可信度；納入的研究僅有2篇［11，16］提及不良反應，可能影響藥物安全性的完整評價。

本研究結果顯示：保元湯聯合西藥常規治療較單獨使用西藥常規治療安全有效，但納入文獻質量普遍偏低、樣本量偏少，尚需高質量、大樣本的隨機對照臨床研究來進一步驗證。