早發型和晚發型帕金森病患者疼痛的比較及影響因素分析

楊 晨， 楊海婷， 鄭醒醒， 吳 蕾， 丁小靈

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種終身進展的神經系統退行性疾病，且隨著人口老齡化，我國目前正處于PD患者數急劇上升階段。據推測，至2030年，我國PD患者人數將達到500萬左右，約占世界患者總數的50%左右[1]。疼痛是PD最常見的非運動癥狀之一，發生率為40%～85%，平均67.6%，嚴重降低了患者的日常活動能力及生活質量[2]。相關研究和證據表明，疼痛等非運動癥狀的主要病例基礎是路易體在非黑質部位的形成，且其分布及形成的嚴重程度與PD的發病年齡相關[3]，這提示發病年齡不同的PD患者，其疼痛的發生可能存在差異。雖然目前尚無明確的定義，但大部分學者支持把50歲及之后發病者稱為晚發型帕金森病(LOPD)，50歲前發病者稱為早發型帕金森病(YOPD)[4]。已有報道支持PD患者的運動障礙Hoehn-Yahr(H-Y)分級越高，患者有可能患疼痛的風險越大,且兩種類型患者的平均H-Y分級均在2～3期之間并且無顯著性的差異[5]，故本研究將主要對H-Y分級在1.5～4級的PD患者進行疼痛評估，并采用唯一針對PD患者疼痛的最新分級工具——The King’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)[6]評估兩種類型患者的疼痛資料，進一步分析運動異常、情緒障礙等多種因素對各自疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月-2020年7月于安徽醫科大學附屬省立醫院神經內科門診及病房就診的PD患者共140例。入選標準：(1)PD的診斷符合2015年國際運動障礙學會(MDS)帕金森病臨床診斷標準[7]，且由兩名神經內科副主任級別或以上醫師獨立診斷;(2)Hoehn-Yahr(H-Y)分級在1.5～4級之間的受試者;(3)征得受試者及其家屬的知情同意，且該研究已通過中國科學技術大學倫理委員會審批(倫理批件號：2018KY倫理第30號)。排除標準：(1)認知功能障礙者(簡易精神狀態檢查量表MMSE<24分);(2)存在其他明確病因導致的相應疼痛患者(如風濕系統疾病、外傷、骨科疾病)。根據PD患者的發病年齡是否在50歲之前分為兩組：YOPD患者和LOPD患者，每組各70例。

1.2 方法 收集患者的性別、年齡、共患病、病程等一般臨床資料。同時運用相應量表收集疼痛發生、運動障礙、抑郁狀況等其他臨床資料。

1.2.1 運動障礙 根據修正版Hoehn-Yahr(H-Y)[8]分級工具評估PD運動障礙等級，分期越高，PD患者運動障礙越嚴重。0期：無體征；1.0期：單側患病；1.5期：單側患病并影響到軀干中軸肌肉，或另一側肢體可疑受累；2.0期：雙側患病但未損害平衡；2.5期:輕度雙側患病，姿勢反應稍差但自身可糾正；3.0期：雙側患病，姿勢平衡障礙且后拉實驗陽性；4.0期：嚴重的殘疾，但能自己站立或行走；5.0期：不能行走或生活在輪椅上。

1.2.2 運動功能 依據統一帕金森病評定量表運動檢查部分(UPDRS-Ⅲ)[9]評估運動功能，包括言語表達、面部表情、多部位震顫、平衡能力等共33個項目，每個項目評分包括0～4分，得分越高，患者運動功能受損越嚴重。

1.2.3 抑郁和焦慮 分別根據The hamilton rating scale for depression(HAMD)[10]、The hamilton anxiety scale(HAMA)[11]評估患者的情緒障礙。HAMD包括17個項目，總分在0～52分之間，得分越高，抑郁情緒越嚴重；HAMA包括14個項目，總分在0～56分之間，得分越高，焦慮障礙越嚴重。

1.2.4 疼痛 采用The king’s Parkinson’s disease pain scale(KPPS)評估疼痛的類型、部位和程度，其做為最新評定PD疼痛的分級工具，有效性和可靠性一定程度上已得到國際認證[6]。該量表共包括7個領域：骨骼肌疼痛、慢性疼痛、癥狀波動相關性疼痛、夜間疼痛、口面部疼痛、脹痛/水腫和神經根性疼痛，每個領域分別含1～3項不等的具體癥狀，每條癥狀評分均由疼痛的嚴重程度(0～3分)和發作頻率(0～4分)乘積獲得，即單項疼痛評分在0～12分之間，總分在0～168分之間，總評分越高，PD患者的疼痛程度越嚴重。

1.2.5 智力 采用the MiniMental State Examination(MMSE)[12]評估患者的智力水平。MMSE包括30個項目，總分在0～30分之間，得分越低，智力水平受損越嚴重。

1.2.6 其它非運動癥狀及合并疾病 分別采用羅馬Ⅲ功能性便秘診斷標準[13]、2017年最新發布的成人高血壓病診斷標準[14]和糖尿病診斷標準[15]，評估患者有無便秘及是否合并高血壓病及糖尿病。

2 結 果

2.1 YOPD和LOPD患者臨床資料比較 YOPD和LOPD患者在性別、UPDRS-Ⅲ評分、H-Y分期、合并糖尿病的比例等方面的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。YOPD患者的年齡小于LOPD患者，病程較LOPD患者長，焦慮障礙評分低于LOPD患者，抑郁評分高于LOPD患者，疼痛發生率和KPPS評分、MMSE評分均較LOPD患者高，便秘的發生率、合并高血壓病的比例均低于LOPD患者，差異均具有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比較 YOPD患者其他疼痛分別為口腔燒灼感、胃部周圍疼痛、下腹部疼痛和夜間在床上翻身困難相關的疼痛，LOPD患者其他疼痛分別為咀嚼時疼痛、下腹部疼痛和“關”期疼痛。兩者在性別、背、關節、頸、上肢和其他疼痛部位的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。YOPD疼痛患者的年齡小于LOPD疼痛患者，病程較LOPD疼痛患者長，腰疼痛的發生率高于LOPD患者，下肢疼痛的發生率低于LOPD患者，差異均具有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者臨床資料比較 伴有和不伴疼痛的YOPD患者在性別、年齡、發病年齡、病程和MMSE評分等方面的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。伴有疼痛的YOPD患者的UPDRS-Ⅲ評分、抑郁和焦慮障礙評分及疾病運動障礙分期均高于不伴疼痛的患者，差異均具有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者臨床資料比較 伴有和不伴疼痛的LOPD患者在性別、年齡、發病年齡、病程和UPDRS-Ⅲ評分等方面的比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。伴有疼痛的LOPD患者的抑郁、焦慮障礙評分及H-Y分期均高于不伴疼痛的患者，MMSE評分低于不伴疼痛的LOPD患者，差異均具有統計學意義(P<0.05，見表4)。

表1 YOPD和LOPD患者臨床資料比較

表2 YOPD和LOPD患者疼痛部位的比較

表3 伴有和不伴疼痛的YOPD患者臨床資料比較

表4 伴有和不伴疼痛的LOPD患者臨床資料比較

3 討 論

疼痛作為可能導致患者殘疾的PD癥狀之一，其在本研究中的總發生率為64.3%，這與既往研究結果相符合。目前關于PD疼痛的機制尚未完全明確，但有研究表明伴有疼痛的PD患者顱內調節疼痛的系統功能障礙，進而導致疼痛信號的放大(中樞致敏)，同時中樞神經系統內痛覺處理過程的改變也造成了疼痛的發生[16,17]，因此存在幾種潛在的機制可能導致PD患者中樞內對疼痛信號的處理增強。一方面，顱內從腹側被蓋區到伏核的多巴胺能通路是一種重要的抗傷害性感受通路，其在PD患者中發生退化[18]。另一方面，某些神經元如腦干5-羥色胺能和去甲腎上腺素能神經元等，是顱內強大的上行和下行抗傷害感受通路的來源，它們在PD運動癥狀出現之前就已經發生了退化，這些均進一步導致疼痛信號的中樞敏感化。此外，這些神經元的退化也被認為是PD患者產生情感障礙和自主癥狀的原因之一[19～21]，這提示一些患者在PD運動癥狀出現之前就可能產生，如抑郁、焦慮障礙和嗅覺減退等一系列非運動癥狀。另外有研究報道PD患者存在疼痛閾值的降低、疼痛誘發電位反應的改變以及疼痛誘發皮質網絡激活的增加[22～25]，這也進一步證明疼痛中樞處理的改變可能是PD疼痛發生的一個重要影響因素。

本研究表明YOPD和LOPD患者的疼痛發生率分別為72.9%和55.7%，前者的疼痛評分高于后者，這與Silverdale[26]、Negre-Pages[27]等人認為YOPD患者更容易發生疼痛相一致。雖然暫無明確的病理生理學等證據對其進行明確說明，但有新研究發現PD患者腦脊液中tau蛋白的含量與其發病年齡相關，且隨發病年齡的增加而含量升高，即YOPD患者腦脊液中tau蛋白含量低于LOPD患者[28]，這可能與PD的致病級聯中tau蛋白和α-突觸核蛋白之間的分子相互作用有關[29]。同時有些學者認為選擇性紋狀體區域的多巴胺消耗以及特異性非多巴胺能皮質下區域的路易體病理學的發展引起顱內感受系統異常、抗傷害作用減弱，使PD患者出現疼痛[30]，而路易體形成的基礎為α-突觸核蛋白異常聚集。由此我們可以認為，YOPD患者顱內α-突觸核蛋白的含量區別于LOPD患者，從而使前者更容易發生疼痛。受研究樣本量的限制，本研究沒有對疼痛和其他疾病特點做相關性分析，但Silverdale[26]等人的一項大樣本臨床研究表明疼痛與PD病程無關，故雖然YOPD病程較LOPD長，但其不能解釋前者疼痛程度高于后者這一現象。

既往有報道稱肌肉骨骼的疼痛是最常見和最容易識別的PD疼痛類型[31]，本研究中YOPD和LOPD患者最常見的疼痛部位分別位于腰部和下肢，均屬于KPPS中骨骼肌疼痛的領域。骨骼肌疼痛的發生通常被認為是受影響的關節或肢體姿勢改變、肌肉僵硬或痙攣造成的，并可因PD的少動、強直等而加重，因加強運動而減輕，其本身也可作為PD的前驅癥狀[32]。盡管已有研究表明PD疼痛最容易出現在腰部、背部及關節等部位，但對于YOPD和LOPD患者最易疼痛的部位尚無明確報道。本研究的結果與通常認為的年齡越大，腰痛發生率越高這一認知不相符，有報道認為抑郁障礙是PD患者常見的非運動癥狀之一，雖然暫無證據表明其對PD慢性腰痛發展的影響，但Ozturk EA等人表示抑郁癥可做為PD慢性腰痛的預測風險之一，且兩者之間存在密切關系[33]。在本研究中，YOPD患者較容易并發抑郁障礙，這在一定程度上可以解釋YOPD患者較LOPD患者容易產生腰痛，并進一步提示改善患者抑郁情緒可能對PD疼痛尤其是腰部疼痛有重要意義。

在該研究中，焦慮障礙及便秘等非運動癥狀在LOPD患者中更加常見。同時有報道表明腦脊液tau蛋白的增加與大腦網絡連接的中斷和黑質的進行性退化有關[34,35]，這為本研究中LOPD患者MMSE評分較YOPD患者低，以及相關報道說明的LOPD患者獲得癡呆的風險更高做出了部分解釋[36]。研究采用了MMSE做為篩查患者認知功能的工具，且兩種類型患者間存在認知差異這一結論與大部分研究一致，但陳伶[37]等人報道過在MMSE正常的PD患者中仍存在部分患者蒙特利爾認知評估(MoCA)評分異常，故針對PD患者更加適合的智力評估工具需進一步探討。雖然LOPD較YOPD患者容易并發上述多種非運動癥狀，且Galagher等已證明了其是PD患者獲得較差與健康相關的生活質量的主要因素[38]，但YOPD患者的生活質量卻明顯低于LOPD患者且與PD的嚴重程度無關[39]，除了抑郁等情緒障礙在YOPD患者更常見這一因素外，提示還存在其他與疾病無關的因素對YOPD患者的生活質量較LOPD患者有更深遠的影響。

關于緩解PD疼痛治療方面，本研究有4例患者因下肢、髖關節等部位疼痛在本研究前尋求過骨科醫生幫助并服用非甾體抗炎藥物，3例患者使用了羅替戈丁貼劑緩解疼痛。納入該研究的幾乎所有患者都使用了改善帕金森癥狀的藥物，但只有接近1/5的患者表示其對改善疼痛有積極作用。有臨床觀察發現，PD患者經常在“關”期出現疼痛，而左旋多巴可以在“開”期通過提高疼痛閾值逆轉已經改變的患者疼痛感知力[40]。因此，多巴胺能藥物治療的優化可以作為治療PD疼痛的第一步，特別是對于伴發運動癥狀波動相關疼痛的患者。在非藥物治療方面，經顱磁刺激是一種非侵入性的腦刺激技術，有證據表明其通過調節與疼痛處理有關的大腦區域的活動改善PD疼痛，同時患者也可通過適度的體育鍛煉及理療等調節疼痛體驗[41,42]。

該研究也存在著一些不足之處，YOPD和LOPD患者疼痛發生率均較高，與既往研究結果一致，故未與性別、年齡相匹配的健康人群比較。同時作為一個橫斷面觀察和回顧性研究，其納入的樣本量較少，無法對不同疼痛部位的患者進一步分析，后續可再此基礎上擴大樣本量，繼續研究不同疼痛部位及類型的患者運動及非運動癥狀等方面的差異。

綜上所述，該研究發現，YOPD和LOPD患者均容易發生疼痛，且YOPD患者較LOPD疼痛的發生率高、疼痛程度較重，前者多發生于腰和下肢而后者以下肢和關節處發生率高。由于目前PD疼痛的機制未完全明確及臨床中患者的主動報告率低，疼痛治療尚未系統化及規范化，這有待臨床醫生加強對YOPD和LOPD患者疼痛的及時識別，并針對性地制定幫助緩解疼痛的方案。