4例免疫功能正常中樞神經系統淋巴瘤的臨床特點及文獻復習

鄭志東， 馮 凱

原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是一種少見的高度惡性腫瘤，PCNSL定義為淋巴瘤，累及大腦、軟腦膜、眼睛或脊髓，而無中樞神經系統以外的淋巴瘤存在跡象，大多數腫瘤組織學與彌漫大B細胞淋巴瘤相同，且臨床表現復雜，疾病進展快，預后差[1]，既往研究顯示[2]該病在免疫異常(艾滋病、器官移植或免疫抑制劑應用)發病率顯著高于正常人群，提示本病與免疫功能低下或缺陷相關。近年來不少臨床確診病例出現在不伴此類疾病的免疫功能正常人群[3]，提示其發病機制的復雜，可能存在更多誘因及途徑。本文收集了2010年-2016年診治的4例免疫功能正常患者，對其臨床、影像、病理及預后進行隨訪，以進一步探討其臨床特點，為該疾病的診治提供參考和依據。

1 臨床資料

1.1 臨床資料收集及方法 回顧性收集2010年-2016年收治的4例病理診斷為中樞神經系統淋巴瘤患者，記錄患者性別、年齡、既往病史(包括器官移植、免疫藥物使用、免疫缺陷病史、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、腦血管疾病史、吸煙史和飲酒史)、病程、首發癥狀、體征、影像學變化以及治療、預后等，收集所有患者的實驗室檢測結果，包括常規化驗如血常規、凝血系列、生化全項(包括血鉀、肌酐、血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)，完善血梅毒、EB病毒、艾滋(HIV)等相關疾病檢測，同時收集患者特異性化驗如腦脊液壓力、常規、生化、細菌培養結果以及感染8項、免疫脫髓鞘相關檢測及細胞學檢查及特異性檢查，所有患者均經活檢病理檢查，收集其病理結果，頭部影像學評價包括頭部核磁增強、頭部CT、腦血管檢查。同時對所有患者進行臨床、影像及治療效果隨訪，對其復發及預后情況進行電話隨訪。

1.2 臨床影像及病理結果及隨訪 4例患者為2男2女，年齡48歲～71歲，均為慢性病程，首發癥狀均表現為反應遲鈍，情緒低落，后逐步進展(臨床資料見表1)。所有患者既往均無惡性腫瘤病史，均未接受過免疫抑制治療，無器官移植史，無明顯免疫缺陷病史，提示免疫功能正常。發病前無明顯體重下降，無發熱、感染、咳嗽、腹瀉等不適。4例患者在疾病過程中均給予激素治療，影像或臨床癥狀均有一過性好轉，但隨著疾病的進展，癥狀再次進行性加重，后期出現肢體功能及尿便障礙，同時認知障礙進一步加重。所有患者入院常規檢測(血、尿常規、生化)均未見明顯異常，同時梅毒、EB病毒、艾滋等感染性疾病相關檢測均未見明顯異常，同時4例患者均完善胸部及腹部CT未見淋巴結腫大及占位等病變，4例患者行骨穿、腰穿，且未見明顯異常除外外周淋巴或血液系統疾病，腦脊液相關檢測提示腦脊液壓力無明顯升高，常規及細菌學及感染免疫未見明顯異常，腦脊液生化蛋白均有不同程度升高，1例腦脊液細胞學發現異型淋巴細胞。影像學資料顯示，所有患者病灶均呈現雙側分布，靠近中線(見圖1～圖4)，2例患者頭部核磁病灶主要分布于兩側丘腦、基底節區、放射冠、側腦室旁、胼胝體及顳葉，1例主要在雙側額葉、胼胝體及顳葉，1例患者病灶分布于顳頂葉，大部分病灶無明顯占位效應，腦室系統未見明顯異常，且在核磁影像序列均為T1W低或等信號、T2W及FLAIR為高信號，4例病灶均在核磁彌散相呈高信號，2例患者增強可見病灶處斑塊狀強化，余2例未見明顯強化，2例患者行PET-CT提示掃描范圍內未見明顯惡性腫瘤征象，代謝無明顯異常增高。患者活檢病理顯示病灶處異型細胞浸潤免疫組化染色提示：CD20(+)、LCA(+)、Ki-67陽性率大于80%，提示B淋巴細胞受累，鏡下可見(見圖5)大淋巴細胞彌漫性增生，異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁，染色質粗糙，局部腫瘤細胞圍繞血管生長或呈叢簇狀排列，并見原纖維基質及假菊形團結構，局灶見出血。腫瘤細胞LCA、CD20、Bcl-2、Bcl-6、PAX5、Mum-1、CD10及C-myc均陽性，免疫組化提示：Olig-Ⅱ(-)、LCA()、CD3(+)，CD20()、GFAP(-)、Vimentin(-)、NeuN(-)、MBP(-)、CD34(-)、CKpan(-)、Ki-67陽性率大于80%。4例患者均進行電話隨訪，病例1在確診后給予化療藥物治療，效果尚可，約3 y后死亡；病例2給予化療藥物治療，效果差，半年后死亡；病例3由于年齡較大，家屬未同意進一步化療方案，于確診后1 y左右患者死亡；病例4于確診后給予化療，于1 y內死亡。

表1 4例原發性中樞神經系統淋巴瘤的臨床資料

2 討 論

PCNSL的發病機制目前仍有較多爭議，免疫功能缺陷是多數認可的原因之一[2]，而免疫功能正常患者中，有假說[4]認為中樞神經系統不含淋巴組織，但卻是PCNSL的原發部位，可能原因系在中樞神經系統的感染過程中，外周淋巴細胞進人腦組織，在系列轉化機制中惡變，被激活并轉化成腫瘤細胞，但原發部位的病灶仍很微小而無法檢測到，亦可能為中樞神經系統自身產生變異，而由于血腦屏障的存在，外周淋巴細胞無法進入中樞進行保護反應，從而產生病變。Thurner[5]通過研究認為中樞神經系統自身抗原的長期慢性刺激，產生的免疫反應攻擊導致中樞趨向性，致使疾病的發生。病理活檢是該病診斷的金標準，是淋巴瘤與腦脫髓鞘及腦白質病鑒別的重要手段[6～8]，腫瘤細胞病理常顯示瘤細胞形態與顱外惡性淋巴瘤相似，常可見瘤細胞周圍有少量反應性T細胞以及星形膠質細胞，腫瘤免疫組化多發現CD20陽性，少部分可發現T細胞化，免疫組化CD3、CD45RO陽性。本組病例中2例行立體定向活檢，1例行手術病灶切除，病理可見腫瘤細胞異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁，染色質粗糙，局部腫瘤細胞圍繞血管生長或呈叢簇狀排列，并見原纖維基質及假菊形團結構，局灶見出血，免疫組織化學染色，腫瘤細胞表達CD20、CD10等B淋巴細胞標志，提示診斷B細胞淋巴瘤，而2例Ki-67陽性率大于80%提示腫瘤發展速度快，病例4患者腦脊液發現異型淋巴細胞，結合流式細胞分析檢測提示單克隆增生[4]，考慮淋巴瘤診斷。

由于該病臨床表現復雜，顱內累及部位廣泛，目前仍無統一診斷標準，有研究[9]針對免疫功能正常的淋巴瘤患者總結其臨床癥狀：(1)常亞急性或慢性起病；(2)存在非定位癥狀及體征：顱高壓表現、體位變換時出現頭痛、晨起時頭痛、復視以及精神狀態及警覺度下降；(3)定位癥狀(基于顱腦損傷部位)出現肢體無力、感覺障礙、失用癥、共濟失調及執行功能障礙；(4)無中樞神經系統之外受累的淋巴瘤相關臨床表現(無明顯HIV感染，同時完善胸腹盆部CT除外相關病變)。Gerstner[10]對248例具有正常免疫功能的淋巴瘤患者進行總結，43%患者首發癥狀為精神病學癥狀如言語減少、性格改變；33%患者為顱內壓增高的癥狀如惡心頭痛等，而癲癇發作占14%，提示免疫功能正常患者常常以非定位癥狀起病，頭痛及精神狀態或認知下降可能為早期疾病表現，本文觀察4例患者行相關感染及骨穿等檢測未見明顯異常，提示免疫功能正常，4例均以記憶力下降、智能減退起病，無明顯肢體無力等，2例出現頭痛癥狀，隨著疾病的進展后期出現肢體功能障礙，較為符合該病特點，發病過程中亦無明顯發熱、盜汗、體重下降，提示疾病累及中樞神經系統明顯，無外周淋巴瘤臨床特征[11]。所有患者發病過程中無癲癇等皮質障礙，提示該病皮質受累不明顯，進一步驗證PCNSL主要累及皮質下白質而不是致癇性灰質，與既往研究[12]較相符。由于該病多侵犯視神經及視網膜組織，導致玻璃體細胞減少或視網膜浸潤[10,12]，所以完善裂隙燈及光學相干斷層掃描技術(optical coherence tomography，OCT)也是早期發現疾病的檢查手段。本觀察中1例患者影像學提示視束的受累，同時自覺視力較前下降，眼部不適感，疾病可能累及眼部，且患者未進一步完善眼科相關檢查，進一步提示眼科檢測在該疾病的重要性。

Nabaviza[13]針對免疫功能正常淋巴瘤患者總結其頭部影像學，發現該類患者病灶多位于中線以及深部靠近腦室，多累及腦白質(半球或腦室旁)，更容易侵犯胼胝體，病灶可單發或多發，出血少見，頭部核磁對PCNSL的診斷具有重要意義，病灶強化均勻，環狀強化較免疫低下患者中比例少，腫瘤的大小與瘤周水腫和占位效應不成比例可能是此類腫瘤最具特征性的影像學改變，而強化病灶的存在及大小提示腫瘤更具侵襲性。本文4例患者，病灶均集中于中線，伴均勻斑片狀強化，未見環狀強化，無明顯出血，盡管病灶面積廣泛，初期水腫不明顯，1例跨越胼胝體侵犯雙側額葉(見圖2)，與上述報道較為相符,2例患者頭部CT病灶提示高密度，1例患者增強MRI上出現具有淋巴瘤的特征性的蝴蝶征(見圖3)[14]，進一步提示該診斷。4例患者頭部核磁彌散相(Diffusion weighted imaging，DWI)均為高信號(見圖4)，為中樞神經系統淋巴瘤與低級別膠質瘤鑒別點之一[13,14]，其核磁表現為DWI高信號，ADC低信號，主要是由于淋巴瘤具有較高的細胞密度，腫瘤組織細胞外間隙明顯減少，水分子運動受限，而ADC值與淋巴瘤組織的細胞核/細胞漿比呈負相關，呈現低信號。

在本觀察中4例患者均在給予激素后臨床或影像學有一定好轉，且2例行正電子發射計算機斷層掃描(Positron Emission Computed Tomography，PET)檢查中未發現淋巴瘤的高代謝病灶，但隨著病程發展，患者逐步加重至最終病理診斷證實淋巴瘤，提示激素不能完全抑制疾病的進展，原因可能系皮質類固醇在PCNSL中可以誘導部分腫瘤細胞凋亡，同時減輕腫瘤周圍水腫，從而緩解臨床癥狀，且影像學可有一定好轉，但皮質類固醇作用時效短，且不能從根本上抑制腫瘤，同時有直接的溶解細胞作用，可能破壞細胞形態從而影響病理診斷，所以大多數患者會迅速復發[12]，Yamaguchi等[15]通過對19例中樞神經系統淋巴瘤患者進行PET檢測，發現檢測前激素的使用與PET的陽性發現呈負相關，且劑量越大，可能對結果的影響越大，類固醇可能誘導了惡性B淋巴細胞的凋亡，導致應用激素后腫瘤消退，從而影響PET結果。

綜上所述，原發性中樞神經系統淋巴瘤臨床及影像學復雜，且在免疫功能正常患者中不少見，其臨床表現多樣且預后差，診斷及鑒別診斷困難。臨床出現以頭痛、反應遲鈍及記憶力下降為主要首發癥狀，無明顯發熱、體重下降等不適，影像學提示病灶處于中線附近，常累及視束、胼胝體，無明顯血管分布特點但存在核磁DWI高信號的病例需注意該診斷，激素對于診斷及鑒別診斷意義重大，應酌情慎重使用。

圖1 病例1，患者頭部核磁FLAIR提示兩側丘腦、基底節區、放射冠、側腦室旁、胼胝體可見斑片狀高信號，高信號，腦室系統正常；圖2 病例2，頭部核磁FLAIR相可見雙側額葉深部及胼胝體膝部及視束多發病變；圖3 患者頭部核磁增強可見腫瘤跨越胼胝體呈“蝴蝶狀”增強；圖4 病例3，頭部核磁雙側底節區、側腦室旁病灶在DWI相呈高信號；圖5 HE染色可見大淋巴細胞彌漫性增生，異型性明顯，呈圓形或卵圓形，核大、深染，可見核仁