帕金森病與血清尿酸、同型半胱氨酸水平的相關性研究

王 臺, 史長河, 毛澄源, 張書語, 范麗媛, 范 雨 鄭惠敏, 楊 靖, 張 槊, 胡正威, 許予明

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種僅次于阿爾茨海默病的第二大常見的神經退行性疾病，以運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、姿勢平衡障礙為主要表現，嗅覺減退、認知障礙、睡眠異常、焦慮、抑郁、植物神經功能紊亂等非運動癥狀也越來越常見[1]。PD的多巴胺能神經元胞體內可發現α-突觸核蛋白異常聚集所形成的包涵體[2]，雖然其病理特征較為明確，但其病因及發病機制不明，臨床治療以對癥為主，無法延緩病情進展，因此闡明其病因及發病機制，為臨床有效治療提供靶點至關重要。

目前大量研究表明氧化應激在PD的發病及病情進展過程中扮演了重要的角色[3]，體內氧化應激水平增高可能導致運動癥狀惡化加速以及非運動癥狀的出現，其中認知障礙較為常見[4]。尿酸(Uric acid，UA)、同型半胱氨酸(Homocysteine，HCY)作為體內氧化應激水平的生物標志物，其通過調節氧化應激水平參與了多種神經退行性疾病的發病機制[5,6]，許多研究顯示PD患者血清UA水平明顯降低，而HCY水平明顯增高[7.8]，大型的前瞻性隊列研究表明血清UA水平越低，PD的發病風險越高[9]，這些研究結果均支持UA、HCY與PD的發生發展相關，然而兩者與PD是否合并認知障礙、不同臨床亞型、病情分期之間的關系尚無定論，闡明這些關系有助于對PD不同臨床表現潛在的發病機制進行深入探討。

本研究旨在探討PD與血清UA、HCY水平的相關性；以及血清UA、HCY水平與PD是否合并認知障礙、不同臨床亞型、病情分期之間的關系，有助于揭示氧化應激水平與PD的關系，并且為其不同臨床表現潛在的發病機制提供證據支持。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 PD組 前瞻性連續納入2018年9月-2020年4月于鄭州大學第一附屬醫院住院治療的特發性PD患者114例，符合英國帕金森病協會腦庫的診斷標準[10]。排除標準：(1)繼發性的帕金森綜合征，除PD外的其他神經退行性疾病、癡呆(非PD性)、腦血管病史、腦外傷；(2)惡性腫瘤、血液病、急慢性感染、心肝腎功能不全者；(3)現服用影響血清UA、HCY水平的藥物，例如：別嘌醇、氫氯噻嗪、葉酸、B族維生素等。

1.1.2 正常對照組 同期選擇于我院門診進行體檢的健康志愿者123例，其年齡、性別與兩病例組相匹配，排除標準：(1)既往有神經退行性疾病病史、腦血管病史、癡呆、腦外傷；(2)惡性腫瘤、血液病、急慢性感染、心肝腎功能不全者；(3)現服用影響血清UA、HCY水平的藥物，例如：別嘌醇、氫氯噻嗪、葉酸、B族維生素等。

1.1.3 登記倫理 本登記研究通過了鄭州大學第一附屬醫院倫理委員會審批，參與者均由本人或監護人簽署知情同意書，符合“赫爾辛基宣言”及后來修訂案中的倫理標準。

1.2 研究方法

1.2.1 基線資料采集 對所有研究對象進行詳細的病史采集及體格檢查，記錄每一位研究對象的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史；對于PD組記錄其發病年齡、病程、學歷、服藥史、每日多巴胺等效劑量(LED)[11]。

1.2.2 PD組的量表評估及分組 由兩名專業的神經內科醫師對PD組進行量表評估，Hoehn and Yahr分期(H-Y)評估患者的病情分期，根據H-Y分期將PD組分為3組：早期組(H-Y<2)、中期組(2≤H-Y≤3)、晚期組(H-Y>3)。MDS-UPDRS量表[12]用于評估PD組的病情嚴重程度，其中MDS-UPDRS Ⅲ評估患者運動癥狀，根據MDS-UPDRS量表中震顫部分及姿勢步態障礙部分各自均分的比值T/P對PD組進行臨床分型，T/P≥1.15為T型(震顫為主型)、0.917、小學>20、初中及以上>24為認知正常)將PD組分為伴認知障礙組和不伴認知障礙組。

1.2.3 血樣采集及血清UA、HCY水平的測定 所有住院患者入院次日晨起采集肘正中靜脈血，所有門診體檢的健康志愿者于空腹狀態下采集肘正中靜脈血，均采用全自動生化分析儀測定血清UA、HCY的水平 (μmol/L)。

2 結 果

2.1 PD組與對照組的基線資料和血清UA、HCY水平的比較 PD組與對照組在年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史方面無明顯差異。PD組血清UA水平顯著下降(P<0.05)，HCY水平顯著升高(P<0.05)(見表1)。

2.2 PD組伴認知障礙與不伴認知障礙間的比較 PD組伴認知障礙女性較多(P<0.05)，MDS-UPDRS Ⅲ評分顯著升高(P<0.05)，血清UA水平明顯下降(P<0.05)(見表2)。

2.3 PD組不同臨床亞型間的比較 PD組不同臨床亞型間年齡、性別、病程、MDS-UPDRS Ⅲ評分、HCY水平、UA水平、是否合并認知障礙均無明顯差異，PIGD型患者的H-Y分期明顯高于非PIGD型(P<0.05)(見表3)。

2.4 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平的比較 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平無明顯差異(見表4)。

表1 PD組與對照組基線資料和血清UA、HCY水平的比較

表2 PD組伴認知障礙與不伴認知障礙間的比較

表3 PD組不同臨床亞型間的比較

表4 PD組不同病情分期間血清UA、HCY水平的比較

3 討 論

PD是一種慢性、進展性的神經系統退行性疾病，有研究表明氧化應激、慢性炎癥、線粒體功能障礙、環境暴露、遺傳因素均參與了PD的發病機制[3]，其中氧化應激是目前研究的熱點，UA作為一種內源性的抗氧化劑和自由基清除劑，可以通過調節體內氧化應激水平參與PD的發病機制[15]，我們的研究顯示PD血清UA水平明顯降低，證實了UA與PD的相關性，可能的發病機制有以下兩點：(1)UA可以清除體內過量的氧自由基，抑制自由基導致的脂質過氧化和DNA損傷，具有神經保護作用[5，16]，其水平降低可能增高氧化應激水平引起多巴胺能神經元的損傷；(2)鐵過量可以引起細胞氧化損傷[17]，在PD的尸檢中可以發現黑質區過量的鐵沉積[18]，UA可以螯合鐵起到神經保護作用[19]，其水平降低可能導致PD的發生發展。HCY是由蛋氨酸和半胱氨酸相互轉化形成的含硫氨基酸，一直以來被認為是心腦血管疾病的獨立危險因素[20]，近年來HCY與神經退行性疾病的研究日益增多，有研究顯示PD血清HCY水平明顯增高[8]，我們的研究結果與其一致，證實了HCY與PD的相關性，可能的機制有以下3點：(1)PD的頭部磁共振成像顯示其廣泛的腦白質脫髓鞘，并且與運動癥狀及非運動癥狀相關[21]，而HCY水平增高可以導致內皮細胞功能障礙引發腦白質微循環受損，繼而發生腦白質脫髓鞘[20]，因此HCY可能通過損傷腦部微循環參與PD的發生發展；(2)HCY可以興奮NMDA受體(谷氨酸受體)，繼而引發胞內鈣超載、自由基增多、DNA斷裂，產生神經興奮毒性作用[6]，其水平升高可以導致多巴胺能神經元的損傷；(3)免疫功能異常參與了PD的發病機制，研究表明PD的腦脊液及外周血中炎癥因子水平升高[22]，TFF3(神經保護肽)和膽堿酯酶具有保護血管內皮完整性、抑制炎癥反應的作用，HCY水平升高可以降低TFF3及膽堿酯酶的活性[23]，因此HCY可能通過促進炎癥反應參與PD的發病機制。

認知障礙是PD最常見的非運動癥狀，隨著病程延長，PD發生認知障礙的風險增高，但其機制仍不明確，既往研究顯示PD伴認知障礙的血清UA水平明顯低于不伴認知障礙者[24]，我們的研究結果與既往研究結果一致，表明UA可能通過影響體內氧化應激水平參與了PD認知障礙的發生發展，其潛在的發病機制可能有以下兩點：(1)UA可以清除羥基自由基、單線態氧、氧化血紅素、過氧硝酸鹽以及穩定抗壞血酸，其水平降低導致體內氧化應激水平增高[5]，早期PD尸檢發現氧化應激損傷不僅局限于多巴胺能神經元，前額皮質及杏仁核也被累及[25]，從而引起認知障礙；(2)腦白質血流較少，更易受到氧化應激損傷，PD的腦功能成像顯示低UA水平的患者腦白質區廣泛的髓鞘脫失，而胼胝體、前丘腦、額頂部白質區與信息傳遞、記憶、執行功能相關，其完整性受到破壞可引起認知障礙[26]。

PD是一組異質性的神經退行性疾病，在臨床表現及預后方面均有差異。有研究表明PIGD型患者病情進展快、非運動癥狀出現早、癡呆風險高[27～29]，因此尋找一種可靠的生物學標志物鑒別臨床亞型，幫助臨床醫師診斷、判斷預后、給予個體化治療至關重要。一項研究顯示PIGD型血清HCY水平明顯高于非PIGD型，提示HCY可能成為區分臨床亞型的生物學標志物[21]。我們的研究結果示PD組的不同亞型間血清UA、HCY水平無明顯差異，這可能與評分標準不同以及量表評估的主觀性有關。H-Y分期是用來評估PD病情分期的量表，隨著H-Y分期的增高，患者病情越嚴重，目前的研究也將其作為PD病情進展速度的評估工具。有研究表明PD的H-Y分期越高，UA水平越低[30]，而2020年的一項隊列研究顯示血清UA水平與PD的病情進展無相關性[31]。因此，目前對于血清UA、HCY水平與PD病情分期之間的關系仍不明確，我們的研究結果表明不同的病情分期之間血清UA、HCY水平均無顯著差異。

PD的病因及發病機制不明，因此臨床只能以對癥治療為主，無法延緩疾病進展，明確血清UA、HCY水平與PD的關系有助于深入探討其發病機制，為臨床有效治療的研發提供新的靶點。我們的研究表明與對照組相比，PD組血清UA水平明顯下降，HCY水平明顯升高，證實了血清UA、HCY水平與PD的相關性，支持氧化應激參與了PD的發病機制，為臨床治療提供了潛在的靶點。在PD組內，伴認知障礙者的血清UA水平明顯低于不伴認知障礙者，提示UA參與了PD認知障礙的發生發展，提高血清UA水平可能延緩認知障礙的發生。本研究存在樣本量小、臨床量表評估主觀性強的局限性，在以后的臨床研究工作中我們一定會加以改善。