抗接觸蛋白相關蛋白-2受體腦炎12例臨床特點分析

賈 宇， 褚 敏， 谷 菲， 王玉平

抗接觸蛋白相關蛋白2(contactin-associated protein 2,CASPR2)受體腦炎是極少見的自身免疫性疾病。由于CASPR2蛋白在神經系統中分布廣泛，CASPR2抗體可造成神經系統多部位損害，可表現為邊緣葉腦炎、神經性肌強直和Morvan綜合征等[1～3]，該病引起的癥候群復雜多樣且具有重疊性，臨床工作中常因為對該病的認識不足，導致診斷延誤，從而影響患者的預后轉歸。

本研究中，我們收集12例抗CASPR2受體腦炎患者的臨床資料，從該疾病的流行病學、臨床表現、輔助檢查、治療過程及轉歸結果等多方面分析總結疾病特點，旨在提高對疾病的了解，早期進行免疫干預治療，改善患者預后。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性病例分析。我們收集由2016年9月-2019年9月在首都醫科大學宣武醫院神經內科確診的抗CASPR2受體腦炎患者12例。所有患者均符合2017年自身免疫性腦炎診斷標準[4]。12例患者均簽署知情同意書，同意病例的收集及文章的發表。

1.2 抗體檢測 收集所有患者的血清和腦脊液樣本，應用細胞轉染免疫熒光(CBA)(EUROIMMUN，FA112d-1，德國)對多種神經元表面抗體進行檢測，包括抗NMDAR受體、抗LGll受體、抗GABA受體、抗CASPR2受體、抗GAD-65受體和抗AMPA1/2受體抗體。

2 結 果

2.1 一般情況 12例患者中，男性6例，女性6例，男女比例1∶1。12例患者年齡為26～70歲(44.42±15.541)歲，6例男性患者年齡(55.00±14.99)歲,女性患者(33.83±6.15)歲。其中2例患者有高血壓病史，1例患者有2型糖尿病病史，余患者既往體健。

2.2 臨床癥狀 入組的12例患者中，3例患者有前驅癥狀，在發病前出現感冒癥狀，表現為頭痛咽痛1例，鼻塞流涕1例，發熱全身乏力1例。首發癥狀中，6例(6/12)患者以癲癇發作起病，以肢體疼痛起病2例(2/12)，肢體無力3例(3/12)，小腦性言語障礙1例(1/12)?；颊吲R床癥狀表現多樣，中樞神經系統受損共8例，表現為癲癇發作8例(8/12)，精神行為異常4例(4/12)，記憶力下降4例(5/12)，睡眠障礙5例(5/12)。周圍神經系統受累共5例，表現為肌肉跳動3例(3/12)，肢體麻木4例(2/12)，肢體無力1例(4/12)，肢體疼痛2例。自主神經系統受損5例，其中多汗5例(3/12)，尿便障礙2例(2/12)，心悸1例(1/2)。其他癥狀中出現體重下降2例(2/12)(見表1)。

表1 12例CASPR2抗體陽性患者臨床特點總結

2.3 輔助檢查

2.3.1 血液指標檢查 12例患者血清球蛋白為24.02±4.870 g/L(正常值25～35 g/L)，血清IgG：9.887±2.978 g/L(正常值7.51～15.6 g/L)。所有患者的血清球蛋白及血清IgG均正?；蚵缘陀谡７秶?。4例(4/12)患者血鈉低于正常，符合低鈉血癥診斷。12例患者均行抗核抗體譜檢測，其中1例患者(病例7)抗核抗體(ANA)陽性。所有患者血清CASPR2抗體陽性，其中4例強陽性(病例7、10、11和12)，其余8例為陽性。病例10、11和12 3位患者同時存在血清LGI1抗體陽性，其余自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤抗體均為陰性。

2.3.2 腦脊液化驗 12例患者均行腰椎穿刺術檢查，腦脊液壓力為155.83±35.72 mmH2O(1 mmH2O=O.0098 kPa)，其中病例1和病例2腦脊液壓力高于正常，均為220 mmH2O；病例2腦脊液白細胞計數升高，為11×106/L，余患者正常；腦脊液生化化驗中，12例患者腦脊液蛋白為33.75±14.796 mg/dl，其中病例3,4和10的腦脊液蛋白略高于正常，分別為56、56和48 mg/dl。腦脊液免疫球蛋白IgG：2.795±1.716 mg/dl(正常值0.48～5.86 mg/dl)，12例患者中只有病例4的腦脊液IgG高于正常值，為6.36 mg/dl，余患者均在正常范圍內。12例患者行腦脊液CASPR2抗體檢測，發現強陽性2例(病例3和4)，陰性10例。余自身免疫性腦炎抗體及副腫瘤抗體均為陰性。

2.3.3 電生理檢查 4例患者(病例1、5、11和12)行肌電圖檢查，均可見異常。病例1肌電圖SSR異常，病例5、11和12運動神經單元檢查中可見大量靜息自發電位。4例患者(病例2、5、8和12)完善了腦電圖檢查，4例患者腦電圖均存在異常，表現為在背景中全導可見大量慢波活動，其中病例2和5檢測到癲癇樣異常放電，局限在單側或雙側顳區。

2.3.4 影像學檢查 所有患者均行頭部MRI檢查，其中2例患者(病例5和12)頭部MRI提示雙側顳葉內側異常信號，在T2WI和FLAIR相呈高信號，同時伴有海馬腫脹(見圖1)，余患者頭部MRI未見明顯異常。所有患者均進行腫瘤篩查，其中1例患者(病例11)胸部增強CT提示胸腺瘤，進一步行全身FDG-PETCT檢查未見異常代謝增強。

2.4 治療與隨訪 所有患者均接受一線免疫治療，其中11例患者接受糖皮質激素治療，2例在應用激素治療的同時聯合丙種球蛋白治療，1例在應用激素治療的同時聯合免疫抑制劑治療，1例患者拒絕激素治療，僅接受丙種球蛋白治療。10例患者在接受免疫治療后癥狀均有不同程度的改善。病例11檢查發現胸腺瘤，我們建議患者完善檢查明確腫瘤性質，必要時外科手術治療，但患者拒絕，未進一步治療。隨訪情況：我們通過門診復查或者電話對12例患者進行院外進行隨訪，隨訪時間為6 m～1 y不等。其中3例患者失訪，9例患者中7例患者癥狀逐漸恢復至正常生活，2例患者(病例6和11)改善欠佳。

MRI提示雙側顳葉內側在FLAIR相呈高信號，雙側海馬腫脹

3 討 論

CASPR2是分布于邊緣葉系統及周圍神經有髓纖維近節旁區的細胞黏附因子，CASPR2抗體最早于2010年被國外學者發現[1]。根據CASPR2蛋白在神經系統的分布特點，抗CASPR2 受體相關疾病可表現為中樞神經系統，周圍神經系統和植物神經系統的多系統廣泛受損[1,2]。該病臨床中較為少見，本研究中我們對12例CASPR2抗體陽性患者臨床特點進行總結分析，提高對該病的認識，為避免延誤診斷對患者預后造成不良影響提供幫助。

根據文獻報道，大約90%的抗CASPR2受體腦炎患者為男性，首次發病年齡多在60～70歲，女性患者發病年齡普遍低于男性[1,5,6]。本研究中12例患者中男性6例，女性6例，性別比較并無差異。平均發病年齡為44.42歲，女性發病年齡顯著低于男性患者，與文獻中報道一致。

抗CASPR2受體腦炎具有廣泛的臨床表現譜，在我們所報道的12例患者中，邊緣葉腦炎為最常見癥狀[1,2]，其次為周圍神經高興奮性，病例1和11滿足Morvan綜合征的診斷[3,7]。此外，病例6較為特殊，患者以語速緩慢，語調減低的小腦性語言為首發表現，后出現行走步屐寬，身體左右搖晃，以小腦性共濟失調為突出癥狀，其可能與CASPR2蛋白在小腦顆粒層神經元的軸突中高度表達[8]，造成小腦損害相關。此外，植物神經癥狀中以多汗最為常見，此外可出現心悸、體位性低血壓、性功能障礙等表現[2,9]，本研究中有25%患者出現多汗癥狀。

輔助檢測中對12患者進行腦脊液化驗分析，發現腦脊液常規、生化及免疫球蛋白結果對疾病的診斷無特殊提示意義。所有患者均依靠血清或/和腦脊液CASPR2抗體陽性進行診斷[4]，12例患者中血清CASPR2抗體均為陽性，2例腦脊液抗體陽性，結合文獻報道，血清檢測CASPR2抗體比腦脊液檢測具有更高的敏感性,血清中抗體的檢出率較腦脊液高17%[10]。

治療方面，對于抗Caspr2受體腦炎患者，免疫治療作為首選，以糖皮質激素，免疫球蛋白和血漿置換作為一線免疫治療手段[5,7,11],有研究報道患者在非合并腫瘤的情況下，疾病傾向于單相病程，73%的抗Caspr2受體腦炎患者在得到合理及時的免疫治療后神經系統受損表現改善[7]。本研究中大部分患者在接受免疫治療后癥狀均有不同程度的改善。其中有3例患者(病例2、7和10)臨床癥狀中僅表現為癲癇發作，在經過免疫治療后患者的發作頻率逐漸減少，最終至無發作，治療效果突出。以邊緣葉腦炎癥狀為突出表現(癲癇發作、記憶力下降和精神行為異常等)的4例患者(病例3、4、5和8)經過治療后，患者精神行為異常表現消失，癲癇發作頻率降低，部分患者遺留輕度記憶力下降癥狀。研究中有2例患者預后不佳，以小腦癥狀為突出表現的患者6在先后接受糖皮質激素、丙種球蛋白和免疫抑制劑等多種方法治療，預后不佳，推測可能與臨床表型相關。病例11患者經丙種球蛋白治療后，行走不穩改善不明顯，該患者CASPR2和LGI1雙抗體陽性，考慮到亦為雙抗體陽性的病例10和12對免疫治療效果較好，我們推測病例11預后不佳可能與合并胸腺瘤相關。結合12例患者的免疫治療結果分析，對于以單一癲癇發作或者以癲癇發作為主要表現的抗CASPR2受體腦炎患者，免疫治療效果最佳，應盡早明確診斷，合理治療，有效的改善患者預后。

4 結 論

綜上所述，我們對12例CASPR2抗體陽性患者臨床資料進行總結，發現老年男性和中年女性患病率較高，該病臨床表現多樣，可廣泛損害中樞神經系統，周圍神經及植物神經系統。CASPR2抗體陽性檢測作為診斷的金標準，血清檢測具有更高的敏感性。所有患者均應進行詳細的腫瘤篩查，對于以單一癲癇發作或者以癲癇發作為主要表現的抗CASPR2受體腦炎患者，免疫治療效果最佳。早期合理的免疫治療干預可有效的改善患者預后。