血清vaspin因子在預(yù)測(cè)缺血性腦卒中患者血管風(fēng)險(xiǎn)事件復(fù)發(fā)的價(jià)值分析

張自艷， 郭 鵬， 張富慧， 郭 娟， 郝靜峰， 王志海

缺血性腦卒中(ischemic stroke,IS)是由頸動(dòng)脈或椎動(dòng)脈等腦供應(yīng)動(dòng)脈狹窄或閉塞導(dǎo)致局部腦組織灌注減少，引起區(qū)域性腦組織壞死的顱腦疾病，是最常見(jiàn)的腦卒中類型，約占腦卒中發(fā)生率的85%，致死致殘率高，嚴(yán)重威脅國(guó)民健康[1,2]。溶栓、抗凝以及降脂是目前臨床治療缺血性腦卒中的主要手段，可有效改善腦組織血液灌注，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[3]。然而臨床研究表明IS治愈后再次出現(xiàn)缺血性卒中以及心肌梗死等血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率達(dá)11.88%，嚴(yán)重影響預(yù)后[4]。因此建立IS治愈后血管風(fēng)險(xiǎn)事件復(fù)發(fā)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)于協(xié)助醫(yī)師預(yù)判血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，并采取積極有效預(yù)防干預(yù)措施具有重要意義。血清內(nèi)臟脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子(vaspin)是與肥胖及代謝相關(guān)的脂肪因子，具有胰島素增敏和抗炎作用[5]。孫小雪等人研究發(fā)現(xiàn)IS患者血清vaspin濃度降低，同時(shí)與IS疾病嚴(yán)重程度分級(jí)具有顯著相關(guān)性，這提示vaspin參與IS的發(fā)生及進(jìn)展[6]。但血清vaspin因子是否對(duì)于IS治愈后血管風(fēng)險(xiǎn)事件再次復(fù)發(fā)具有預(yù)測(cè)價(jià)值尚不可知。故本研究針對(duì)IS患者，探究血清vaspin因子預(yù)測(cè)血管風(fēng)險(xiǎn)事件再發(fā)的價(jià)值作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)性納入2016年12月-2018年10月我院確診的IS患者200例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)參考《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，并經(jīng)頭部影像學(xué)確診為IS者；(2)發(fā)病時(shí)間到入院時(shí)間≤14 d；(3)預(yù)計(jì)生存期>1 y者；(4)年齡≥18歲，且≤70歲者;(5)知情同意并簽字者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并出血性腦卒中以及腦腫瘤等其他腦血管事件者；(2)合并凝血功能障礙以及血液系統(tǒng)疾病者；(3)發(fā)病前1 m內(nèi)存在阿司匹林以及肝素等抗凝藥物應(yīng)用史；(4)合并精神障礙性疾病或無(wú)法隨訪困難者。納入對(duì)象中男性120例，女性80例；年齡34～65歲，平均年齡(55.38±4.56)歲，中位年齡55歲，對(duì)應(yīng)詳細(xì)臨床資料(見(jiàn)表1)。

1.2 方法

1.2.1 基線資料 于入院后24 h內(nèi)統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象的年齡、性別、體重指數(shù)(Body mass index,BMI)、吸煙史、高血壓病史以及糖尿病史等基本資料，同時(shí)記錄患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭以及心律失常等心臟病史。

1.2.2 臨床資料 于入院后24 h內(nèi)檢測(cè)患者空腹血糖水平(fasting blood-glucose,FBG)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol,TC) 以及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,H-LDL)等生化指標(biāo)以及血酶原時(shí)間(Prohemozyme time,PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)和纖維蛋白原(fibrinogen,Fg)等凝血指標(biāo)，同時(shí)采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)價(jià)患者的神經(jīng)功能。此外采用美國(guó)TOAST法進(jìn)行病因分型，即大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動(dòng)脈閉塞型(SAA)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)。

1.2.3 血清vaspin濃度測(cè)定 于入院后24 h內(nèi)采取IS患者空腹靜脈血5 ml，恒溫下3500 r/min離心10 min后提取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者IS濃度，相關(guān)試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供，相關(guān)操作參考試劑說(shuō)明進(jìn)行。

1.2.4 血管風(fēng)險(xiǎn)事件隨訪 所有患者經(jīng)臨床常規(guī)治療出院后隨訪1 y，隨訪形式為門診隨訪及電話隨訪，隨訪截止為發(fā)生缺血性腦卒中(經(jīng)頭部影像學(xué)確診)、出血性腦卒中(經(jīng)頭部影像學(xué)確診)、心肌梗死(結(jié)合心肌損傷標(biāo)志物、心電圖或冠狀動(dòng)脈造影確診)、皮膚、眼皮或胃腸道有出血事件或死亡等終點(diǎn)事件或1 y，末次隨訪時(shí)間為2019年10月2日。

2 結(jié) 果

2.1 基線及臨床資料比較 隨訪出現(xiàn)終點(diǎn)事件或1 y后，共有9人失訪，共納入研究對(duì)象200例，其中172例患者未發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件，28例患者發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件，發(fā)生率為14.00%。未發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件的患者的年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、房顫、LAA、FBG、APTT及vaspin等隨訪指標(biāo)與發(fā)生血管事件者均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其中發(fā)生血管事件者的血清vaspin濃度與未發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件組相比顯著降低，二者顯著差異(P<0.05)，而經(jīng)統(tǒng)計(jì)其他基線及臨床資料分析發(fā)現(xiàn)兩組患者無(wú)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

2.2 血管風(fēng)險(xiǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，即年齡(<60歲=0，60歲=1)、吸煙史(有=0，無(wú)=1)、高血壓史(有=0，無(wú)=1)、糖尿病史(有=0，無(wú)=1)、房顫史(有=0，無(wú)=1)、LAA(是=0，否=1)、FBG(<6.05 mmol/L= 0，6.05 mmol/L=1)以及vaspin(<0.31 mmol/L=0，≥0.31 mmol/L=1)選為自變量，將IS治愈后是否發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件(發(fā)生=0，未發(fā)生=1)作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic分析發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙史、糖尿病史、LAA、FBG及vaspin是發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)事件的危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

2.3 血清vaspin濃度的預(yù)測(cè)價(jià)值 以血清vaspin濃度為檢驗(yàn)變量，以患者隨訪期間血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生情況作為狀態(tài)變量，繪制如圖1所示的ROC曲線，經(jīng)計(jì)算得知AUC為0.8803，最佳切點(diǎn)值為0.314 ng/ml，敏感度為74.2%，特異度為56.6%(95%置信區(qū)間:0.859～0.969，P<0.001)(見(jiàn)圖1A)。同時(shí)以0.314為界限，將所有患者分為vaspin≥0.314 ng/ml組和vaspin<0.314 ng/ml，其中vaspin≥0.314 ng/ml組共有143例，vaspin<0.314 ng/ml組共有57例，繪制Kaplan-Meier曲線發(fā)現(xiàn)vaspin≥0.314 ng/ml組的無(wú)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的生存時(shí)間顯著高于vaspin<0.314 ng/ml組(χ2=98.184，P<0.001)(見(jiàn)圖1B)。

表1 臨床隨訪資料比較

表2 血管風(fēng)險(xiǎn)事件危險(xiǎn)因素分析

3 討 論

缺血性卒中及心肌梗死等血管風(fēng)險(xiǎn)事件是導(dǎo)致IS患者臨床治愈后預(yù)后不佳或死亡的主要原因，且發(fā)病率較高，本文針對(duì)IS臨床患者隨訪發(fā)現(xiàn)1 y內(nèi)血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率達(dá)14%， 這與國(guó)內(nèi)學(xué)者左瑞菊等研究較為一致[4]。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)血管風(fēng)險(xiǎn)事件主要為缺血性腦卒中、出血性腦卒中及心肌梗死，這導(dǎo)致患者再次入院治療，甚至引起死亡。研究表明針對(duì)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的高危患者采取預(yù)防性藥物治療，可降低血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生[8]，因此有效的預(yù)測(cè)手段對(duì)預(yù)判IS治愈后血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生和及時(shí)干預(yù)具有重要臨床價(jià)值。

A：血清vaspin濃度的ROC曲線；B：血清vaspin濃度的Kaplan-Meier分析

臨床證據(jù)表明有效控制IS患者血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素有助于減少治療后血管事件的發(fā)生。本研究通過(guò)單因素及Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)患者年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、房顫、LAA、FBG以及vaspin均為血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，這與王偉英等人研究較為一致[9]。研究表明隨著年齡升高1歲，腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加4.1%，是血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素[9]。而吸煙則通過(guò)激活血液內(nèi)炎性因子以及氧化應(yīng)激途徑導(dǎo)致紅細(xì)胞粘度增加，血管痙攣，參與血栓及動(dòng)脈粥樣硬化的形成[10]。Kim則發(fā)現(xiàn)高血壓為新發(fā)腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與房顫等因素共同參與栓子脫落等風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程，通過(guò)藥物干預(yù)穩(wěn)定血壓變異度及糾正房顫可有效降低IS以及出血性腦卒中的發(fā)生率[11]。而血糖升高導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，增加血液黏稠度，促進(jìn)腦梗死發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)血糖每升高1 mmol/L，腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高7.9%[9]。此外盡管有關(guān)TOAST分型與IS治療后血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，但本研究結(jié)果提示LAA是血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其潛在機(jī)制可能是LAA導(dǎo)致血管狹窄以及灌注不足等，進(jìn)而導(dǎo)致器官梗死或出血[10]。因此針對(duì)臨床治愈的IS患者應(yīng)積極控制上述危險(xiǎn)因素，有助于減少風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生。

血清vaspin參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程以及糖脂代謝調(diào)控，可抑制炎性因子釋放而達(dá)到腦功能保護(hù)作用[12]。李艷鈺等研究表明老年IS患者血清vaspin水平降低，同時(shí)提高血清vaspin水平，有助于改善腦血流動(dòng)力學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[13]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)vaspin在發(fā)生血管風(fēng)險(xiǎn)的患者中顯著降低，進(jìn)一步通過(guò)ROC曲線發(fā)現(xiàn)AUC為0.8803(AUC>0.5，且介于0.7～0.9之間，提示準(zhǔn)確性高)。同時(shí)計(jì)算出最佳切點(diǎn)值為0.314 ng/ml，敏感度為74.2%，特異度為56.6%。這表明早期血清vaspin濃度對(duì)于預(yù)測(cè)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生具有較高的應(yīng)用價(jià)值。Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)vaspin≥0.314 ng/ml的無(wú)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的生存時(shí)間比vaspin濃度<0.314 ng/ml者明顯延長(zhǎng)，這提示vaspin濃度有助于臨床醫(yī)師預(yù)測(cè)IS治愈后無(wú)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的生存期。但是研究表明糖脂代謝紊亂也可引起血清vaspin水平降低[14]，同時(shí)本研究結(jié)果表明出現(xiàn)血管風(fēng)險(xiǎn)事件患者血糖顯著升高，而且vaspin在預(yù)測(cè)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的特異度為56.6%，因此vaspin因子變化有可能是血糖紊亂引起，故臨床醫(yī)師應(yīng)注意辨證。

綜上所述，本研究針對(duì)IS治愈的患者，通過(guò)檢測(cè)早期血清vaspin濃度預(yù)判后期血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)血清vaspin與CSF的發(fā)生具有相關(guān)性，同時(shí)對(duì)于預(yù)測(cè)血管風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生以及無(wú)血管風(fēng)險(xiǎn)事件生存時(shí)間具有較高的準(zhǔn)確性，為臨床醫(yī)師預(yù)判患者預(yù)后水平，及時(shí)做出干預(yù)提供了依據(jù)。此外IS患者年齡、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、房顫、LAA以及FBG均為血管風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素，在臨床中應(yīng)注意積極控制。