代謝相關脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝病的過去、現在和未來

沈 波 陸倫根

上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院消化內科(200080)

代謝相關脂肪性肝病[metabolic (dysfunction)-associated fatty liver disease, MAFLD]過去稱為非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)，是目前最常見的肝臟疾病，即所謂的脂肪肝。預計到2030年，中國將有約3.1億例MAFLD/NAFLD患者[1]。盡管早期MAFLD/NAFLD不會對健康產生顯著影響，但其進展至非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)階段，將導致肝纖維化和肝硬化甚至肝腫瘤發生[2]?；仡橬AFLD的歷史，其本身的定義、檢查手段和治療方式都發生過重大變化。本文擬從過去和近年來MAFLD/ NAFLD相關研究積累的經驗和進展出發，探討未來該類疾病診療的進展和發展方向。

一、MAFLD/NAFLD的過去

1. NAFLD的定義：NAFLD的發現和定義是一個漫長的過程。早在1836年，Addison就首次描述了脂肪肝[3]。隨后，病理學家發現了脂肪肝與糖尿病、肥胖和酗酒之間的關系，但這些發現并未將與酒精攝入無關的脂肪肝從中區分出來。直至1980年，美國病理學家Ludwig等[4]才首次提出使用“非酒精性脂肪性肝炎”定義與酒精攝入無關而與肥胖密切相關的肝臟疾病。1986年，Schaffner等[5]首次使用“非酒精性脂肪性肝病”這一名詞。最終，NAFLD定義為在排除大量飲酒和其他肝臟疾病后，肝臟出現的以肝細胞脂肪變性為特征的相關疾病[6]。最近30年，NAFLD及其相關NASH的危害逐漸受到臨床醫師的重視。

2. NAFLD與代謝綜合征(metabolic syndrome)和易感基因的關系：早年，臨床醫師對NAFLD與代謝綜合征之間關系的認識較模糊。盡管早在1950年，已有學者發現糖尿病等代謝綜合征表現會導致肝損傷[7]，但真正認識到NAFLD與代謝綜合征之間的關系，已是1970年后。之后大量研究發現了NAFLD與代謝綜合征之間的緊密聯系，并提出了NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現這一觀點[8-10]。并且，NAFLD與代謝綜合征之間的關聯是相互的，肝功能受損可用于預測2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)和代謝綜合征發生[11]。全基因組關聯研究的開展從遺傳學角度進一步加深了對NAFLD的理解。最早的肝臟全基因組關聯研究可追溯至2008年[12]。至少有5種基因變異被發現與NAFLD的進展密切相關，包括含patatin樣磷脂酶結構域蛋白3(patatin-like phospholipase domain-containing protein 3, PNPLA3)、跨膜6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)、膜結合O-?；D移酶結構域7(membrane-bound O-acyltransferase domain-containing 7, MBOAT7)、葡萄糖激酶調節蛋白(glucokinase regulator, GCKR)和羥基類固醇17-β脫氫酶13[hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 13, HSD17B13]基因[6]。研究[12]發現，PNPLA3基因rs738409位點等位基因G純合子攜帶者的肝臟脂肪含量是非攜帶者的2倍以上。這些研究進展提示了NAFLD與遺傳易感性之間的緊密聯系。

3. NAFLD的診斷和監測：過去，NAFLD的明確診斷主要依靠肝臟組織病理學檢查，即需行肝穿刺活檢。但肝穿刺存在患者接受度差、易發生并發癥等問題，限制了通過肝穿刺長期隨訪肝臟脂肪沉積和肝纖維化進展的可能性。常規影像學檢查手段(包括B超、CT和MRI)對肝臟脂肪沉積和肝纖維化難以做到精確定量檢測，不能起到長期隨訪的作用，也無法替代肝臟組織病理學檢查。單純血清學評估模型包括Fibrosis-4(FIB-4)指數、NAFLD纖維化評分(NAFLD Fibrosis Score, NFS)、AST/血小板比值指數(AST to platelet ratio index, APRI)，也難以準確預測肝纖維化進展[13]。

4. NAFLD的治療：過去，通過改變生活方式減輕體質量是NAFLD最主要的治療手段。NASH患者體質量減輕>5%可改善肝臟脂肪變性，體質量減輕>10%時，肝纖維化也能得到改善[14]。但該方式存在患者依從性差、難以長期堅持的問題。有指南推薦維生素E用于治療不伴有T2DM的NAFLD患者，推薦抗糖尿病藥物吡格列酮聯合維生素E用于治療伴有T2DM的NAFLD患者，但這一治療方式仍存在爭議[15]。

總體而言，既往研究將NAFLD與其他肝臟疾病明確區分開，有利于認識NAFLD發展的進程，但其定義和診斷是排除性的，既不能很好地匹配NAFLD易感基因研究新進展，也不能將伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的NAFLD患者納入診斷。此外，過去的定義方式亦不能提示NAFLD與代謝綜合征之間的緊密聯系。

二、MAFLD的現在和未來

1. NAFLD更名為MAFLD及其相關影響：隨著NAFLD研究的進展，其定義和診斷標準的滯后性最終促使國際專家委員會提出將NAFLD更名為MAFLD的建議[6]，并推出了新的診斷標準。最重要的改變是取消了排除性診斷，改為根據陽性標準進行診斷：肝臟影像學、病理學或血液生化標志物提示脂肪肝存在，同時滿足以下3項條件之一：超重/肥胖、T2DM、代謝功能障礙[16]。中華醫學會肝病學分會也正式提議將NAFLD更名為MAFLD[17]。

新的命名和診斷標準不但能很好地納入伴有酒精性脂肪肝或病毒性肝炎的患者，而且能更直觀地顯示疾病與代謝綜合征之間的聯系[18]。在新推出的診斷標準中，具有相關易感基因變異危險因素的非肥胖型脂肪肝個體更易被納入診斷。但新的命名方式也引發了新的問題，即加大了疾病的異質性，導致有必要對MAFLD進行進一步分類，這可能是后續研究的重點[19]。此外，更名對相關藥物研發可能存在的利弊也有待觀察。

2. MAFLD的診斷和監測：目前確診MAFLD的方式仍主要是肝穿刺活檢病理學檢查，但無創檢查有替代肝穿刺的趨勢。基于超聲和MRI的技術將是未來發展的重點。目前對于肝臟脂肪沉積的檢測，基于肝臟MRI Dixon序列的氫質子密度脂肪分數(MRI-proton density fat fraction, MRI-PDFF)已取得較高的精度和準確性，甚至超過了肝臟組織病理學檢查，有研究者提出其可作為評估肝臟脂肪沉積的金標準[20]。超聲彈性成像(elastography)也可用于評估肝臟脂肪沉積，但較之MRI-PDFF，其存在受控衰減參數(controlled attenuation parameter, CAP)cut-off值的界定等問題。肝纖維化的檢測手段包括超聲彈性成像和磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography, MRE)。目前認為MRE是MAFLD患者肝臟硬度測量(liver stiffness measurement, LSM)最準確的方法，已被建議作為肝活檢的替代[21]。但目前影像學技術仍難以撼動肝臟組織病理學檢查的地位，相關指南和臨床藥物試驗仍然將肝穿刺活檢組織病理學作為金標準，一方面是因為技術尚存在局限性，另一方面是臨床醫師對于影像學技術的應用也需要一個逐步加深理解的過程。

影像學與血清學聯合的無創檢查可能更具應用前景。MEFIB(MRE與FIB-4指數組合)和FAST(FibroScan-AST，振動控制瞬時彈性成像LSM檢測、評估肝臟脂肪沉積的CAP檢測與血清學指標AST組合)均可有效檢測肝纖維化進展，可能是未來發展的方向[13]。

3. MAFLD治療的新進展：目前MAFLD的主要治療方式仍是通過改變生活方式控制體質量，但相關藥物的研發前景十分廣闊。許多藥物目前處于臨床試驗階段，部分已進入Ⅱ、Ⅲ期臨床。MAFLD治療藥物主要分為糖脂代謝相關藥物、膽汁酸代謝相關藥物、抑制炎癥反應相關藥物、控制細胞凋亡相關藥物等。目前已進入Ⅲ期臨床的藥物包括法尼酯X受體(Farnesoid X receptor, FXR)激動劑奧貝膽酸(obeticholic acid)、過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)α/δ雙重激動劑elafibranor、趨化因子受體CCR2/5雙重拮抗劑cenicriviroc、凋亡信號調節激酶1(apoptosis signal regulating kinase 1, ASK1)抑制劑selonsertib等[15]。但上述藥物均未獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準。僅奧貝膽酸改善NASH肝纖維化的中期試驗結果較為理想，但距獲得FDA批準仍有距離。相信隨著相關藥物的研發，MAFLD的治療將會取得突破性進展，使用藥物控制MAFLD肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化將成為可能，相關治療方案也會更加完善。

三、結語

綜上所述，MAFLD/NAFLD的過去是人類對這類疾病不斷加深理解的過程，而現在NAFLD更名為MAFLD將是人類認識這類疾病的新起點。未來，更名和診斷標準的變化將給這類疾病的臨床診療和學術研究帶來新的機遇和挑戰，相關藥物的研發也將不斷給MAFLD的治療帶來新的希望。