生物制劑治療中重度潰瘍性結腸炎的研究進展*

許馨文 周群燕 陳中霞 吳 越 陳秋雨 孫 靜 占 強

南京醫科大學附屬無錫人民醫院消化內科(214023)

潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種以反復發作、遷延進展為特征的腸道慢性非特異性炎癥性疾病，其反復的炎癥活動不但影響患者的生活質量，還會帶來沉重的社會經濟負擔。截至2017年，全球約有680萬例UC患者[1]。包括我國在內的新興工業化國家近年UC的發病率更是呈快速升高的趨勢[2]。因此，UC也成為消化病領域的重難點問題之一，新型安全有效的治療藥物具有重要意義。

隨著1998年英夫利昔單抗(infliximab, IFX)被美國食品與藥品管理局(FDA)批準用于治療克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者后，生物制劑逐步改變了炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的治療狀況，并改善了患者的手術率和死亡率。目前生物制劑包括抗腫瘤壞死因子-α(TNF-α)抗體、抗整合素抗體和抗細胞因子抗體，是治療中重度UC患者，尤其是激素和免疫抑制劑治療無效、激素依賴或不能耐受激素和免疫抑制治療患者的有效手段，并已成為中重度UC患者誘導和維持緩解的主要藥物之一[3-6]。多項指南建議臨床醫師可考慮早期直接應用生物制劑治療UC，或同時聯合免疫抑制劑，而非傳統治療藥物失敗后再進行逐步升級治療[3,5]。本文就生物制劑在中重度UC中應用、治療藥物監測(therapeutic drug monitoring, TDM)、用藥過程中的安全性問題以及特殊人群生物制劑使用的研究進展作一綜述。

一、生物制劑在中重度UC中的應用

1. 抗TNF-α抗體：TNF-α是一種主要的炎癥細胞因子，在UC患者結腸、血液和糞便中濃度的升高提示腸道存在炎癥反應[7]。抗TNF-α制劑主要包括IFX、阿達木單抗(adalimumab, ADA)、戈利木單抗(golimumab, GLM)等[4]。對活動期中重度UC的臨床研究[8]結果顯示IFX組在第8周和第54周的臨床緩解率顯著高于安慰劑組，且黏膜愈合率更高。瑞典的一項研究[9]發現接受IFX治療的急性重度UC患者1年、3年和5年無結腸切除的生存率分別為64%、59%和53%。ADA作為一種完全重組的人源性抗TNF-α單克隆抗體，在國外已獲批應用，但國內目前尚未批準用于治療UC[4]。有研究[10-11]結果顯示ADA對中重度UC的臨床緩解率和黏膜愈合率均顯著高于安慰劑。一項Ⅲ期臨床研究[12]顯示GLM對中重度UC有一定的治療作用，但其目前尚未進入臨床應用階段。

2. 抗整合素抗體：整合素作為一種黏附分子，可協助淋巴細胞從血管系統向炎性組織遷移，因此阻斷整合素有助于調節炎癥[13]。抗整合素抗體包括維得利珠單抗(vedoli-zumab, VDZ)和依托利珠單抗(etrolizumab, ETZ)等。VDZ是一種人源化單克隆抗體，可作用于腸道特異性整合素α4β7，也是目前國內第二個獲批用于UC的生物制劑。在一項Ⅲb期臨床試驗中，治療第52周時VDZ的臨床緩解率高于ADA[14]。ETZ可與α4β7和αEβ7整合素的β7亞基結合，因此在阻止淋巴細胞向腸黏膜遷移的同時還可減少淋巴細胞在腸黏膜上皮腔內的滯留[15]。Ⅱ期臨床試驗結果顯示ETZ對中重度UC的臨床緩解率高于安慰劑，而不良事件發生率明顯降低[16]。Ⅲ期臨床試驗正在進行中[17]。

3. 抗細胞因子抗體：烏司奴單抗(ustekinumab, UST)是一種針對白細胞介素(IL)-12和IL-23的p40亞基全人源性單克隆抗體[18]。目前UST已在國外獲批應用于治療中重度UC患者。而在亞洲，亦有臨床試驗證實其在UC患者中的療效。有研究[19]顯示，治療第8周時130 mg和6 mg/kg UST對UC的誘導緩解率分別為15.6%和15.5%，顯著高于安慰劑組(P<0.001)，黏膜愈合率分別為20.3%和18.4%，亦顯著高于安慰劑組(P<0.001)；接受UST治療者的44周臨床緩解率也高于安慰劑組，而不良事件發生率無明顯差異。

二、成本效益和TDM

有研究[20]指出，VDZ在高收入國家(如英國)可能最具成本效益，而中等收入國家(如中國)則是抗TNF制劑。除生物制劑種類的選擇外，治療方案的優化可最大限度實現UC的深度緩解和成本效益的提高，具體的實施措施有賴于TDM[21]。當生物制劑谷濃度低而抗藥抗體水平高時，應考慮聯合免疫抑制劑或同類藥物轉換治療；當生物制劑谷濃度低且抗藥抗體水平低時，可增加用藥劑量或縮短用藥間期；當生物制劑谷濃度高而抗藥抗體水平低時，應考慮跨類別轉換治療[4]。根據TDM結果及時調整用藥劑量或間期有助于提高藥物療效、減少不良事件的發生并減少醫療支出。

TDM分為主動TDM(即在失應答前測量藥物和抗藥抗體水平)和被動TDM(即在無應答的情況下測量藥物和抗藥抗體水平)，其中被動TDM有助于識別病因，并明確進一步治療方案。一項納入382例IBD患者的研究[22]發現，與被動TDM和經驗性劑量調整相比，主動TDM可顯著降低治療失敗的風險(P=0.022)。此外，接受主動TDM的患者治療失敗率、住院率、手術率、抗藥抗體形成和嚴重輸液反應的發生風險均顯著降低，從而降低治療成本[23]。

目前我國UC患者的首選生物制劑仍為IFX，而TDM對IFX療效具有至關重要的作用。早期黏膜愈合與2周和6周較高的IFX濃度有關[24]。對于抗TNF-α治療，建議在誘導期結束時測定抗藥抗體濃度，并在維持治療期間至少測定一次，以保持IFX的谷濃度>3 μg/mL或ADA的谷濃度>5 μg/mL[21]。通過TDM結果調整治療方案后IFX仍不能達到滿意的治療效果時，臨床醫師應依據個人經驗和患者的經濟狀況選擇二線藥物。作為IFX的替代方案，VDZ的有效治療也依賴于TDM。VDZ在治療第6、14周和維持期的目標濃度分別為37.1 μg/mL、18.4 μg/mL和12.7 μg/mL，且最早在第6周檢測VDZ濃度有利于預測52周時的臨床緩解率[13]。UST誘導結束(第8周)時，可對無應答者進行TDM和抗藥抗體濃度測定[21]，但價格略高于IFX和VDZ。Adedokun等[25]發現UST誘導的UC臨床緩解率與劑量成正比，且不受先前生物制劑或免疫抑制劑的影響，第8周的目標濃度≥3.7 μg/mL和維持濃度≥1.3 μg/mL的UC患者的臨床緩解率高于相對低濃度者。Ⅳ期開放標簽研究顯示，通過TDM有助于實現GLM在第6周時>3.8 μg/mL和維持期間>2.4 μg/mL的目標濃度[26]。

三、生物制劑的安全性問題

1. 生物制劑使用中的過敏問題：生物制劑的超敏反應表現形式十分多樣(表1)。在調整輸液速度或給予對乙酰氨基酚、抗組胺藥物或激素治療后，輸液反應癥狀會顯著改善或完全消失。當發生嚴重的急性輸液反應時，建議停止輸液，并注意維持氣管和循環穩定。對曾經發生過輸液反應的患者可在給藥前半小時先予抗組胺藥和(或)激素預防[27]。補體介導的Ⅱ型超敏反應需盡快對癥治療并考慮停藥。Ⅲ型主要表現為血清病樣反應，其癥狀多可自行消退，必要時可予短期激素對癥治療。再次給藥時應于給藥前半分鐘和給藥后予激素口服[27-28]。經上述處理后仍再發者應停藥，并確認抗藥抗體存在后更換藥物。Ⅳ型表現為延遲輸液反應，通常可用抗組胺藥物、對乙酰氨基酚和激素進行控制。在發生超敏反應后，建議檢測治療藥物水平和抗藥抗體水平[28]。

表1 抗TNF治療的過敏反應

2. 生物制劑使用中的感染問題：長期使用IFX會增加機會性感染的概率，結核分枝桿菌的重新激活最為常見。因此，抗TNF治療前后必須對潛在的結核感染進行篩查、治療和監測[6,27-28]。ECCO和英國胸科學會指南建議接受抗TNF治療的患者出現結核病時應暫停治療，并立即接受規范抗結核治療。治療結束至少2個月后可恢復抗TNF治療。如需持續應用生物制劑，可考慮替代療法，如VDZ或UST[28-29]。有研究表明使用VDZ的中重度UC患者感染不良事件的發生率較低[30]。使用UST靜脈誘導或皮下注射維持治療期間，UST血藥濃度的增加并不增加中重度UC患者感染等不良事件的發生率[25]。對于其他細菌感染，在嚴重感染時應中止抗TNF和UST治療，如需要給藥則可應用VDZ。感染艱難梭菌時應優先治療艱難梭菌感染，待癥狀改善、臨床病情穩定后繼續給予生物制劑[31]。對生物制劑應用期間出現的病毒感染，輕癥患者可繼續使用抗TNF和UST治療。考慮到VDZ的腸道選擇性，除嚴重的巨細胞病毒結腸炎外，發生其他病毒感染時均可繼續應用[28,30]。

3. 生物制劑使用中的腫瘤問題：隨著生物制劑應用的日益廣泛以及患者生存周期的延長，IBD患者的腫瘤風險逐漸升高。有研究指出IBD患者腸內外腫瘤的患病風險較正常人群顯著增加[32]。新發IBD相關腫瘤通常與炎癥或免疫抑制劑應用相關。免疫抑制劑可通過控制腸道炎癥反應，從而在一定程度上降低腸道腫瘤的風險，但IBD腸外腫瘤的發生風險可能有所增加[33]。UC患者應用抗TNF治療期間診斷腫瘤的個案報道并不少見，但大樣本、長期的臨床研究結果均未顯示TNF可促進腫瘤的發生[34]。ECCO指南指出目前無確切證據表明抗TNF治療會增加新發腫瘤或既往合并腫瘤患者的腫瘤復發風險。考慮到IFX聯合免疫抑制劑的腫瘤風險較單獨應用顯著增加[6,27]，UC患者應避免長期聯用兩者進行治療，若病情需要，需行密切監測[29]。接受免疫治療的腫瘤復發風險可分為高、中、低危，中高風險者可于腫瘤治療結束5年后再行治療[35]。VDZ因其腸道特異性，是替代治療的優選，并可在腫瘤復發后仍維持使用[28,31]。對于使用抗TNF、抗整合素和抗IL-12/23治療的患者，如發生非黑色素瘤皮膚癌時，可繼續使用，而發生黑色素瘤和非皮膚源性腫瘤時需考慮到患者的免疫抑制情況并決定是否停藥或更換藥物[31]。

四、特殊人群生物制劑的使用

1. 妊娠患者：UC的發病高峰年齡與女性生育年齡重合，因此在一定程度上影響了年輕女性的妊娠，尤其是UC活動與不良妊娠結局有關[36]。妊娠期誘導和維持UC緩解狀態至關重要，除賽妥珠單抗外的抗TNF通過胎盤屏障主要發生在孕中晚期[6,36-37]。因此，在孕22～24周前患者可繼續使用，必要時可延長至30～32周，并于產后恢復正常使用[27,38]。雖未有研究證實IFX、VDZ和UST會增加早產、流產、死胎的風險，也不會造成先天畸形和其他短期不良妊娠結局[39]，但與免疫抑制劑聯用時有可能增加胎兒罹患感染，尤其是上呼吸道感染[36]以及結核的風險。因此，如UC患者在孕37周后出現中重度活動，建議盡早分娩，以減少胎兒暴露。值得注意的是，如果母體應用抗TNF治療，應避免給新生兒接種卡介苗，或用滅活疫苗代替[27,36,38]。母體用UST治療時也應避免給新生兒接種活病毒疫苗[18]，或事先檢測嬰兒的血藥濃度[39]。

2. 高齡患者：一項隊列研究[40]顯示老年UC患者的生物制劑累積使用率低于年輕患者。盡管抗TNF治療在老年患者與年輕患者中同樣有效，但老年患者并發癥的發生率似乎更高。與年輕人相比，使用VDZ的老年患者感染[6]和惡性腫瘤的風險總體上更高，考慮與老年人合并疾病負擔增加或高齡有關[41]。對老年人應用生物制劑的安全性問題，應在用藥前充分權衡，用藥后密切隨訪，并嚴格按照方案接種疫苗。

五、總結

根據現有的資料，生物制劑是治療UC有效且安全的藥物。在臨床決策中，應根據每例患者的狀況，優化藥物方案、爭取個體化治療對改善療效和增加成本效益具有重要意義。不同的患者，尤其是妊娠、高齡、感染、腫瘤等特殊情況的患者，體內炎癥狀況不同，對藥物的反應和耐受程度不同，因此進行個體化的藥物選擇十分必要。