基于“腦腸菌軸”的中藥調節胃腸功能的研究進展

劉翠，賀倩，王婷，孫靜瑩，萬軍，周霞

（西南交通大學生命科學與工程學院，四川成都610031）

現代生活節奏加快，胃腸疾病的患病率也呈逐年上升趨勢。攝取、消化食物，吸收營養物質并排泄廢物是胃腸道的基本生理功能，若人體受到飲食、精神等不良因素的刺激，則很易引起胃腸功能失調，臨床表現為消化不良、惡心、嘔吐、食欲減退、腹脹腹痛、便秘或腹瀉等[1?2]。胃腸功能與人們生命健康聯系緊密，胃腸疾病對正常生活造成嚴重困擾。目前對于胃腸疾病的治療，西醫多從相關促胃動力藥或進行手術等方面進行治療，但存在治療方法和用藥比較單一且安全性不高、副作用大易復發且多伴后遺癥等問題，療效不甚令人滿意[3]。而中醫藥臨床應用療效可靠、不良反應少，近年來在胃腸道疾病的治療胃腸動力相關疾病方面有著獨特優勢，但其尚不明確的作用機制極大限制了中藥現代化、國際化和產業化。

當前腸道微生物的研究已成為生物醫學領域的熱點之一，主要集中在其對維持人體腸道正常的生理和免疫等方面的作用，以及作為人體神經行為的調節器的作用。腸道微生物的改變或失調與所有主要的慢性腸道疾病都有關，包括炎癥性腸病(IBD)、腸易激綜合征(IBS)和乳糜瀉(CD)等[4?6]。

國內外學者通過實驗研究發現治療胃腸疾病的作用機制涉及對胃腸道神經遞質、腦?腸肽、Cajal間質細胞、胃腸電活動及信號通路的調節。隨著神經胃腸病學和多組學技術的不斷發展，腦腸軸和腸道菌群的研究成為中藥作用機制研究的熱點和新途徑。人們對腦、胃腸與微生物群之間相關性的研究越來越深入，對于中藥治療胃腸疾病方向的研究也取得了許多新的進展。本文通過對中藥調控“腦腸菌軸”改善胃腸功能的實驗結果進行整理和分析，為進一步研究治療胃腸疾病類中藥作用機制提供參考。

1 腦-腸-菌軸

1.1 腦腸軸

“腦腸軸”被稱作是人類的“第二大腦”，是中樞神經系統與胃腸道之間通過神經、內分泌、免疫等多個方面進行雙向調節的信號傳導通路[7]。對胃腸道的調控主要通過中樞神經系統（CNS）、自主神經系統（ANS）、下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）、腸道內神經系統（ENS）的相互作用來實現。中樞神經、自主神經和腸神經能調控神經和內分泌細胞，分泌激素和神經遞質等腦腸肽，興奮或抑制胃腸靶細胞或效應細胞，引起胃腸平滑肌運動，下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸也對胃腸功能進行整體調節，形成上下雙向調節環路[8]。腦腸肽是由CNS、ENS和胃腸道內分泌細胞所分泌的一類小分子多肽物質，是腦腸軸各通路作用的物質基礎，同時也是腦腸軸的重點作用靶點，因此對胃腸功能的調節極為關鍵[9]。腦腸肽既存在于胃腸道也存在于腦組織中，同時具有神經遞質和神經激素兩種作用，是腦腸軸雙向調節的媒介[10?11]，對胃腸運動起著關鍵作用。腦腸肽種類繁多，興奮性腦腸肽主要包括胃動素（MTL）、胃泌素（GAS）、Ghrelin等，其主要作用是促進胃腸平滑肌收縮，推動胃腸道蠕動速度，從而促進胃腸動力；抑制性腦腸肽主要包括血管活性腸肽（VIP）、生長抑素（SS）等，其主要作用是抑制胃排空和腸道內容物的轉運；其他腦腸肽還包括P物質（substance P,SP）、5?羥色胺（5?HT）、一氧化氮（NO）等，都與胃腸運動存在密切聯系[12]。

1.2 腸道菌群

腸道中聚集著大量的腸道菌群[13]，成年人體內約有100萬億個細菌，其中80%存在于腸道。腸道菌群是腸道功能的重要組成部分，腸道細菌具有維持宿主腸道微生態平衡、調節腸道動力、提高免疫功能、影響營養物質的吸收等多種重要的生理功能，并通過抑制病原體生長、產生有益代謝產物、分泌毒素影響人體健康[14?15]。正常的腸道菌群主要由厭氧菌組成，其數量是需氧菌和兼性厭氧菌總數的100～1 000倍[16]。目前，已發現胃腸道至少包含9個細菌門，而腸道菌群主要由6個門的細菌：厚壁菌門（Fir micutes）、擬桿菌門（Bacteroid etes）、放線菌門（Acti?nob act eria）梭桿菌門（Fusobacter i a）、變形菌門（Pr oteobac?t eria）和Verr ucomicrobia菌門組成[17]。菌群中的98%可歸入以下4門：厚壁菌門（64%）、擬桿菌門（23%）、變形菌門（18%）和放線菌門(3%）[18]。然而在某些因素的刺激下，宿主與腸道菌群的平衡狀態被打破，導致腸道菌群失調繼而引發疾病[19]。

1.3 腦腸菌軸

腦腸軸的概念起源于胃腸道的內分泌學領域和消化性的激素調節的發現[20]。從那時起，腦?腸軸已經被證明可以維持胃腸功能、食欲、體重調節等幾個系統的動態平衡[21]。傳統的腦腸軸概念不能完全概括胃腸道健康維持或病理作用機制。最早發現腸道微生物對大腦功能起作用是瀉藥和口服抗生素對肝性腦病患者的有益作用[22]。腸道微生物作為腦?腸軸中一個相對較新的參與者，考慮其作為該系統中重要的調節器之一是合乎邏輯的。

胃腸道腺體、免疫細胞在以上神經調控作用下分泌胃腸激素、細胞因子，改變腸道環境，致使腸道菌群組成及功能變化。腸道菌群變化反過來可通過神經途徑（神經遞質）、免疫途徑（細胞因子）和神經內分泌途徑（激素）[23?24]等多種方式影響神經系統和胃腸功能的改變，所以腸道菌群與傳統的腦腸軸發生復雜的交互調控關系，即產生“腦 腸 菌 軸”（Brain?gut?microbiota axis，BGMA）概念[25?26]。腦腸菌軸由腦腸軸、相關內分泌和免疫系統，腸道菌群構成，各成分相互作用，構成復雜的反饋性網絡，整合與協同胃腸道生理功能與病理過程。

2 中藥通過“腦腸菌軸”調節胃腸功能

在中醫理論中胃腸疾病一般多歸于“胃脘痛”“痞滿”“積聚”等，數千年臨床表明，中醫藥辨證施治治療胃腸疾病具有獨特的治療作用和防治療效，同時還能減輕甚至消除西藥毒副反應的發生。中藥單方及復方可使過度抑制或者亢進的胃腸功能恢復至正常狀態，調節胃腸功能的同時，也對整個機體的其他臟腑功能起到良好的調節作用。其多以口服的形式進入體內直接作用于胃腸道，并通過腦腸軸進行對機體的調節，在小腸內與腸道菌群相互作用，腸道菌群參與中藥有效成分的吸收、代謝和轉化[27]，對胃腸疾病等的治療具有積極的臨床意義。

2.1 調節腦腸肽

2.1.1 對胃動素的影響

胃動素是促進胃腸運動的激素，在1973年由Brown等[28]首次發現，其主要的產生部位在小腸，參與食物攝入的調節[29]。胃動素的血漿濃度在消化期間波動，刺激胃竇和胃底部收縮運動，促進胃腸平滑肌收縮，并調節移行性復合運動(MMC)[30]。Niu等[31]高劑量山楂籽乙酸乙酯提取物可使糖尿病性胃輕癱大鼠血漿MOT、GAS恢復至正常水平，與正常對照組比較無統計學差異,提示山楂籽乙酸乙酯提取物能有效調節血漿MOT、GAS等胃腸道激素而發揮促進糖尿病性胃輕癱大鼠胃腸動力作用。

2.1.2 對胃泌素的影響

作為最早發現的胃腸肽，胃泌素在胃酸分泌、胰酶釋放、膽囊排空、腸道運動和能量穩態等消化過程中發揮重要作用[32?33]。胃泌素作為經典的腸道激素和強效神經遞質，廣泛分布于胃腸道、中樞神經系統和周圍神經元[34?35]。Wang等[36]研究左金丸對慢性不可預測輕度應激(CUMS)大鼠胃腸功能和抑郁行為的影響，發現左金丸能顯著緩解CUMS引起的GAS和MOT含量的下降，并具有抗抑郁和胃腸調節的作用，提示左金丸的雙向調節作用可能部分由腦?腸軸介導。

2.1.3 對胃饑餓素的影響

胃饑餓素于1999年發現[37]，是由28種氨基酸組成的肽，主要由胃底的腸內分泌細胞產生，是目前已知的唯一一種促食欲或刺激食欲的腸激素，具有調節胃腸動力，控制胃酸分泌和保護胃黏膜的作用[38]。Zhu等[39]研究枳殼低、高劑量煎劑對功能性消化不良大鼠的影響，采用半饑餓法、減尾法、刺激法、疲勞強迫運動法建立FD大鼠模型，比較各組間胃饑餓素的變化，顯示低劑量麩炒枳殼可使VIP表達降低而使胃腸運動增強。

2.1.4 對血管活性腸肽的影響

血管活性腸肽是1970年首次發現的一種28個殘基的氨基酸肽，最初從豬十二指腸中分離得到[40]。VIP在胃腸道、免疫系統、內分泌系統、中樞和外周神經系統等多個器官系統的研究中發揮了眾多重要作用，特別是在胃腸道內，通過抑制胃泌素的釋放來抑制胃酸的分泌，且對各種炎癥性疾病如IBD有治療潛力[41]。Gan等[42]研究廣藿香油對5?fu誘導的腸黏膜炎的保護作用中，大鼠小腸組織蛋白免疫印跡分析顯示，廣藿香油對VIP的表達呈劑量依賴性抑制，并通過VIP?cAMP?PKA通路調節腸內水的運輸加速腸黏膜炎愈合，改善大鼠的體質量減輕、食欲不振、腹瀉等癥狀。Qiu等[43]研究在術桔和胃顆粒對反流性食管炎模型大鼠的治療作用中，采用ELISA試劑盒檢測反流性食管炎模型大鼠血清中血管活性腸肽(VIP)水平，結果顯示接受術桔和胃顆粒治療的大鼠血清中VIP激素水平明顯降低。

2.1.5 對生長抑素的影響

生長抑素于1973年首次從綿羊下丘腦中分離出來，作為一種抑制生長激素釋放的因子[44]。生長抑素是參與調節胃腸道功能的重要神經因子，可抑制胃泌素、胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制遷移的肌電復合體和胃腸蠕動[45]。Xue等[46]研究蒼術麩炒前后作用于脾虛大鼠的差異，血清酶聯免疫吸附試驗和小腸組織逆轉錄聚合酶鏈反應顯示SS及其mRNA表達水平顯著升高，麩炒組蒼術對SS水平的調節作用明顯優于生蒼術組，且蒼術的療效部分歸因于消化酶活性和胃腸激素水平的改變。Zhao等[47]研究消脹貼對肝硬化大鼠機體胃腸激素功能障礙的調節作用，采用放射免疫法測定肝硬化腹水模型大鼠血清SS水平，結果顯示經消脹貼干預后，SS水平顯著降低，表明改善胃腸道激素分泌可能是消脹貼對腸道運動的重要作用機制。

2.2 調節腸道菌群

中藥可以通過恢復與維持胃腸道菌群結構的平衡，達到調節胃腸道功能的目的。Xu等[48]的實驗表明黃芪能顯著增加布氏桿菌、梭狀芽孢桿菌和雙歧桿菌的豐度，改善腸道微生物群比例的失調，優化腸道微生物環境。Wu等[49]通過檢測右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導的潰瘍性結腸炎（UC）小鼠體內三黃熟艾湯對腸道菌群的干預作用，顯示三黃熟艾湯可以防止DSS引起的腸道菌群的減少和菌群豐度的降低，促進胃腸道中乳酸菌相對豐度的生長和恢復，對UC小鼠腸道菌群具有明顯的調節作用，可以重建其微生態平衡。Qi等[50]研究五味子水溶性多糖對抗生素相關性腹瀉大鼠的影響，對盲腸內容物的16s rRNA測序表明，五味子多糖解除了抗生素所致的腸道菌群失調，提高了布勞特氏菌屬、Intestinibacter屬和毛螺菌屬的相對豐度，減少了瘤胃球菌屬、瘤胃菌屬和Erysipelatoclostridi?um屬的相對豐度，使腸道菌群環境接近正常。龔夢鵑等[51]在研究藿香正氣口服液對大鼠腸道菌群的影響，分析發現藿香正氣口服液可促進有益菌的恢復并抑制致病菌的生長，從而對維持腸黏膜屏障功能及降低炎癥反應等方面發揮療效。

2.3 調節“腦腸菌軸”

腸道菌群異常引起胃腸功能改變，胃腸道功能改變又反過來影響腸道菌群生存環境，導致菌群進一步失調。這一惡性循環進一步引起神經、免疫、內分泌與行為改變，進一步出現了神經精神癥狀和胃腸疾病的惡化。安榮[52]通過實驗發現痛瀉要方能夠通過升高腸易激綜合征模型大鼠腸道菌群TRPA，從而減少5?HT的合成與吸收，作用于中樞神經，改善抑郁狀態，作用于胃腸組織，降低腸道敏感性，減輕腹痛癥狀，其機制可能正是通過對“腦腸菌軸”的調節來發揮作用。Wang等[53]分析山楂及其焦香氣味對高熱量飲食引起的消化不良大鼠“腦腸菌軸”的影響，發現山楂及其焦香氣味可刺激大鼠與消食相關腦區電位（下丘腦、嗅球、海馬和黑質），同時可以影響大鼠胃竇和十二指腸組織平滑肌慢波，使腸道菌落豐富度有所增加，調節腸道微生物群結構，表明“嗅覺通路?中樞系統（腦）?腸（胃腸激素、胃腸電）?腸道菌群”可能是改善食積癥狀的作用機制。

3 討論

腸道微生物這類特殊的菌群對機體腸道發生疾病有很大的誘因，其通過一條特殊途徑“腸?腦?菌軸”來影響機體的大腦結構，導致腸道疾病的發生。Mirza A等[54]揭示了IBS患者體內腸道微生物與大腦參與處理感受信號的區域之間的關系，結果表明在大腦產生的信號可以影響腸道微生物的構成，反之，腸道微生物分泌的物質又能對大腦的結構產生影響。De Palma等[55]利用發生腹瀉的IBS患者機體的糞便微生物轉移至受體小鼠機體中，探討腸道細菌是否能夠改變腸道和大腦的功能，分析表明相比于接受健康個體微生物的小鼠而言，接受IBS患者機體中微生物的小鼠則發生腸道功能和行為的改變。在一項研究中發現腸道微生物和大腦之間的互相作用可能在IBD患者的精神癥狀的發病機制中發揮作用[56?57]。動物實驗結果表明[58]，微生物的改變可調節宿主抑郁、焦慮、情緒障礙等精神癥狀和腸道炎癥。服用益生菌和糞便微生物移植對焦慮和抑郁有顯著的改善，表明腸道微生物干預可作為治療IBD患者精神相關癥狀的有效手段[59?60]。因此針對腸道微生物可能是治療腸道疾病合并有精神疾病癥狀的一種有用的治療方法。未來的研究應該著眼于提高腸道微生物對腦?腸軸在胃腸疾病中的作用的認識，以提高對胃腸疾病的治療效果。

近年來，各種基因測序及蛋白質測定技術發展迅猛，基于微生物特征和蛋白質激素等的多種研究方法[61]為中藥有效成分與“腦腸菌軸”的相互作用及作用機制研究提供了極大便利。腸道菌群與大腦之間的信息交流是通過腦腸軸之間的神經內分泌網絡系統的雙向調節并借助于各種神經遞質、免疫信息等來實現的。傳統中醫理論強調從整體水平上認識機體，并在整體觀的指導下對疾病進行辨證論治，從而實現對疾病的預防和治療；而腦?腸?菌軸是在人體中有巨大的網絡系統，是中藥治療疾病的潛在靶點。且高通量測序技術將有助于進一步闡明中藥的藥效物質基礎以及“腦腸菌軸”介導的作用機制。通過對中藥治療胃腸疾病的研究進行分析整理發現，其在中醫整體觀指導下的中藥多成分、多靶點的協同作用，療效更加確切，且不良反應較少，但以“腦腸菌軸”為途徑的中藥調節胃腸功能的作用機制的研究較少，關于中藥調控腦腸之間的相互作用來影響腸道功能缺乏明確評估和剖析這些信號機制的證據，這極大限制了治療胃腸疾病類中藥的現代化發展。后續研究應著手于對腸道微生物影響大腦功能機制的闡明，定量分析腸道微生物分泌的激素、神經遞質和免疫因子等，同時在臨床前研究基礎上開展分析腸道疾病患者群體中微生物組的組成結構，發掘其與宿主之間的共代謝譜，以揭示腸道微生物紊亂時密切相關的大腦結構區域，以此不斷完善中藥防治腸道疾病的新思想。因此，深入探究中藥與“腦腸菌軸”的相互作用的研究將有利于進一步闡釋中藥治療胃腸疾病的作用機制，豐富中醫藥理論。