艾拉莫德的合成工藝改進

王棟，陸俊，鐘健，龍璽國，徐琳寓，王崇益，馬玉恒，馬文靜

（1.滁州學院材料與化學工程學院，安徽滁州239000；2.江蘇潤安制藥有限公司生產技術部，江蘇淮安223001）

艾拉莫德化學名為N?[3?(甲酰胺基)?4?氧?6?苯氧基?4H?1?苯并吡喃?7?基]?甲烷磺酰胺，是一種新的選擇性抑制環氧化酶?2（COX?2）的非甾體抗炎藥，具有解熱鎮痛、抗關節炎、免疫調節作用[1?2]。2012年，先聲藥業率先于中國批準上市，商品名為艾得辛；同年6月，日本PMDA批準日本富山與衛材制藥公司上市該藥品，商品名為Kolbet Tablets以及Careram[3?4]。

目前，文獻報道的艾拉莫德合成路線主要有3條，路線最短、工藝相對比較成熟的是以4?氯?3?硝基苯甲醚為原料，先后經過醚化、硝基還原、甲磺酰化、蓋特曼科赫、甲酰化、甲氧基水解和環合共7步反應制得艾拉莫德[5?7]。以上合成路線中胺基甲酰化的方法均是以混合酸酐為甲酰化試劑，主要有以下2種：第一種是甲酸乙酸混合酸酐法，Mealy等[8]采用N?（4?氧代?6?苯氧并吡喃?7?基）甲磺酰胺經溴代、胺化后，再與甲酸在醋酐條件下進行酰化反應得到艾拉莫德（合成路線見圖1），該路線中使用的Br2活性高，操作難度大，NaN3易爆炸，危險性大，不利于工業化生產；而且酰化步驟同樣有發生副反應的可能性。

第二種是甲酸特戊酸混合酸酐法，Inaba等[9]采用2?氨基?1?（2?甲氧基?4?甲磺酰胺基?5?苯氧基苯基）乙酮鹽酸鹽（4）與特戊酰氯和甲酸鈉進行酰化反應，再經過甲氧基水解、環合制得艾拉莫德，該路線中酰化步驟使用的HCOONa不溶于溶劑丙酮，HCOONa與特戊酰氯只能通過固液反應制備混合酸酐，反應速率慢；另外，反應過程中生成的NaCl會包裹在甲酸鈉表面，阻礙其與特戊酰氯反應，未形成酸酐的特戊酰氯則會與（4）直接反應生成副產物特戊酰胺，嚴重影響產品質量和收率。針對上述缺點，廖凱俊等[10]對酰化步驟進行了改進，采用甲酸與新戊酰氯進行均相反應制備酸酐，再與（4）進行酰化反應得到艾拉莫德中間體（5）；該方法雖提升了反應速率，但仍然使用了強鹵試劑新戊酰氯，不僅腐蝕性強，而且仍有產生副產物特戊酰胺的風險。

本文參考文獻[9]，并對甲酰化步驟進行改進，通過活性酯法，甲酸與N,N′?羰基二咪唑（CDI）反應得到中間體甲酰基咪唑（3），再與（4）進行縮合，得到艾拉莫德重要中間體（5），（5）再經過水解脫甲基、環合共3步反應制得艾拉莫德（1），反應式見圖2。

圖1 文獻[8]報道的艾拉莫德合成路線Figure 1 Iguratimod synthetic route reported in the literature[8]

圖2 艾拉莫德的優化合成路線Figure 2 Optimized synthetic route of Iguratimod

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

IKA C?MAC?HS7磁力攪拌器（艾卡（廣州）儀器設備有限公司）；EYELA N?1300V?WB旋轉蒸發儀（東京理化器械株式會社）；Waters 2695?2998高效液相色譜儀（美國沃特世）；Bruker AVANCEⅢ400 M核磁共振儀（德國布魯克）；安捷倫1200 LC?6120BMSD質譜儀（美國安捷倫科技有限公司）。

甲酸98%（國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；N,N'?羰基二咪唑（蘇州昊帆生物技術有限公司，分析純）；2?氨基?1?(2?甲氧基?4?甲磺酰胺基?5?苯氧基苯基)乙酮鹽酸鹽（常州佳德醫藥科技有限公司，工業級）；二氯甲烷（成都市科隆化學品有限公司，工業級）；異丙醇（成都市科隆化學品有限公司，工業級）；乙腈（淮安瑞美克生物科技有限公司，分析純）；無水氯化鋁（國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；NaI（南京聚浩化工有限公司，工業級）；無水氯化鋁（國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；無水亞硫酸鈉（國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；無水乙醇（成都市科隆化學品有限公司，分析純）；N,N?二甲基甲酰胺二甲基縮醛（南京奇可藥業有限公司，工業級）；N,N?二甲基甲酰胺（國藥集團化學試劑有限公司，分析純）；鹽酸（成都市科隆化學品有限公司，分析純）。

1.2 甲酰胺基甲基?2?甲氧基?4?甲磺酰胺基?5?苯氧基苯基酮（5）的制備

將1.02 g甲酸溶于50 mL二氯甲烷中，加入至250 mL三口瓶中攪拌，溫度控制在15～25℃，分批加入N,N?羰基二咪唑（CDI）5.28 g（1.5 mol），加完攪拌1 h，體系溶清，在15～25℃條件下，分批加入2?氨基?1?（2?甲氧基?4?甲磺酰胺基?5?苯氧基苯基）乙酮鹽酸鹽（4）8.40 g（1.0 mol），反應1～2 h，TLC監控原料反應完全，向反應體系中加入純化水50 mL和CH2Cl250 mL，攪拌30 min，靜置分層，取下層有機相，減壓濃縮至干，加入50 mL異丙醇打漿30 min，抽濾得到化合物5（7.54 g，91.7%），純度99.95%[HPLC峰面積歸一化法：色譜柱為Ultimate Polar?RP（250 mm×4.6 mm，5μm），SN：60191202320；流動相A為0.04 mol/L磷酸二氫銨溶液，流動相B為乙腈，梯度洗脫（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱溫為30℃；流速為1.0 mL/min；檢測波長為268 nm；進樣量為20μL]。1H?NMR（400 MHz，DMSO?d6）δ：3.14(s，3H)，3.95(s,3H),4.47～4.48(d,2H),6.98～7.00(m,2H),7.11～7.15(m,1H),7.29～7.32(d,2H),7.37～7.41(m,2H),8.11～8.12(d,1H),8.27～8.29(t,1H),8.84(s,1H)；13C?NMR（100 MHz,DMSO?d6）δ：40.65,48.56,56.27,105.23,117.87,120.12,120.52,123.31,129.88,135.80,140.35,156.13,156.94,161.36,193.02。ES?MS m/z：378.9[M+H]+。

1.3 甲酰胺基甲基?2?羥基?4?甲磺酰胺基?5?苯氧基苯基酮（6）的制備

稱取12.47 g乙腈加入到100 mL三口瓶中，開啟攪拌，控制溫度在（0±20）℃，將無水AlCl33.72 g緩慢加入三口瓶中；攪拌溶解后，依次加入2.71 g NaI、5.26 g化合物5，控制反應溫度在25℃左右，反應3 h，TLC監控確認反應完畢，將53.53 g 1%Na2SO3水溶液加入反應瓶中，攪拌（10±2）min，抽濾，得到濾餅；將濾餅加入反應瓶中，加入10 g無水乙醇，打漿30 min，抽濾，得到濾餅，即為化合物6（4.54 g，89.64%），純度99.94%[HPLC峰面積歸一化法：色譜柱為Ultimate Polar?RP（250 mm×4.6 mm，5μm）,SN：60191202320；流動相A為0.04 mol/L磷酸二氫銨溶液，流動相B為乙腈，梯度洗脫（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱溫為30℃；流速為1.0 mL/min；檢測波長為268 nm；進樣量為20μL]。1H?NMR（400 MHz，DMSO?d6）δ：3.10(s,3H),4.55～4.56(d,2H),6.95～6.98(m,2H),7.09～7.13(m,1H),7.26(s,1H),7.35～7.41(m,3H),8.13～8.14(m,1H),8.28～8.30(m,1H),9.83(s,1H),11.29(s,1H)；13C?NMR（100 MHz，DMSO?d6）δ：40.34,47.14,108.12,116.32,117.30,120.83,122.93,129.76,136.87,138.44,156.70,157.36,161.41,194.85。ESI?MS m/z：365[M+H]+。

1.4 N?[3?(甲酰胺基)?4?氧?6?苯氧基?4H?1?苯并吡喃?7?基]?甲烷磺酰胺（1）的制備

向100 mL三口瓶中依次加入DMF 8.60 g、4.54 g化合物6和4.45 g N,N?二甲基甲酰胺二甲縮醛，溫度控制在（20±5）℃，攪拌反應5 h之后，TLC監控確認反應完畢，向反應體系中加入DCM 30.07 g和22.19 g純化水，攪拌5 min后加入6 mol/L HCl溶液2.77 g調節溶液pH4～5，析出固體，室溫下攪拌5 min，靜置分層，取二氯甲烷層抽濾，得到濾餅；將濾餅加入到15 g純化水和15 g無水乙醇中，打漿1 h，抽濾，得到濾餅，即為化合物1（3.86 g，82.8%），純度99.96%[HPLC峰面積歸一化法：色譜柱為Ultimate Polar?RP（250 mm×4.6 mm，5μm），SN：60191202320；流動相A為0.04 mol/L磷酸二氫銨溶液，流動相B為乙腈，梯度洗脫（0～22 min，75%A；22～32 min，75%～55%A；32～55 min，55%A；55～56 min，55%～75%A；56～65 min，75%A）；柱溫為30℃；流速為1.0 mL/min；檢測波長為268 nm；進樣量為20μL]。1H?NMR（400 MHz，DMSO?d6）δ：3.24(s,3H),7.16～7.18(m,2H),7.25～7.31(m,2H),7.46～7.51(m,2H),7.71(s,1H),8.32～8.33(d,1H),9.31(s,1H),9.90(s,1H),10.16(s,1H)；13C?NMR（100 MHz,DMSO?d6）δ：40.63,108.81,110.96,117.60,119.64,123.20,124.68,130.26,135.35,145.60,145.72,151.44,155.49,160.46,169.78。ESI?MS m/z：374.9[M+H]+。

2 討論

艾拉莫德已報道的眾多合成路線中，酰化步驟均采用混合酸酐法完成，本文對胺基甲酰化工藝進行了優化，采用活性酯法實現了甲酰胺的合成：首先向甲酸的二氯甲烷溶液中，分批加入N,N'?羰基二咪唑（CDI）并攪拌1 h，生成活性較高的中間態甲酰基咪唑（3），該過程可明顯觀察到有氣泡產生，所以溫度需控制在15～25℃，防止反應劇烈；再向體系中加入起始原料（4）縮合得到（5）。與文獻[11]比較，酰化步驟收率由67.3%提高至91.7%。另外，活性酯法未使用特戊酰氯等活潑試劑，從反應機理上避免了副產物特戊酰胺（結構式見圖3）產生的可能性，同時解決了強鹵試劑對設備的腐蝕問題。化合物（5）再經過水解脫甲基和環合反應,最終制得艾拉莫德，3步反應總收率為68.1%。各步產物結構均經1H?NMR、13C?NMR和MS確證，HPLC檢測純度均達到99%以上。

圖3 特戊酰胺的結構式Figure 3 Structure of Trimethylacetamide

本文工藝符合綠色化學理念，具有反應條件溫和、反應進程快、選擇性高等優點，為艾拉莫德的工業化生產提供了新思路。