心肌梗死炎性標志物的研究進展*

鮑 帥,尤淑玲 綜述，李曉魯 審校

(1.山東第一醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院/山東省千佛山醫(yī)院急診科，山東 濟南 250014；2.山東省醫(yī)藥衛(wèi)生急救醫(yī)學重點實驗室，山東 濟南 250014；3.濟南艾迪醫(yī)學檢驗中心有限公司，山東 濟南 250014)

心肌梗死(MI)的最主要病因是血栓形成，而動脈粥樣硬化及局部炎癥是血栓形成最常見和最重要的驅動因素。炎癥細胞如巨噬細胞和T淋巴細胞在動脈粥樣硬化斑塊的形成和不穩(wěn)定中起著直接作用，同時，炎癥還間接激活內(nèi)源性和外源性凝血級聯(lián)反應，最終導致斑塊破裂。MI急性期的炎癥微環(huán)境可能在細胞治療中發(fā)揮抑制作用，炎性細胞因子的多效性也是心肌退化和愈合過程中的核心因素。在MI發(fā)生、發(fā)展過程中，炎癥始終占據(jù)著舉足輕重的地位。為深入了解MI炎癥改變，探索促進MI炎癥機制，本文就各個炎性標志物在MI中的研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 C反應蛋白(CRP)

CRP作為經(jīng)典的炎性細胞因子，在各種疾病的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要角色。CRP最早由Tillett和Francis于1930年發(fā)現(xiàn),其為五聚體糖蛋白,因能與肺炎球菌菌體的C多糖起沉淀反應而得名。CRP作為MI的急性期反應蛋白，是研究最多的一類炎癥因子，在臨床上作為未來心血管事件預測指標受到廣泛關注。CRP作用領域廣泛，其可增加內(nèi)皮細胞黏附分子表達，通過促進單核細胞重新聚集到動脈粥樣硬化斑塊周圍，同時通過酶結合修飾低密度脂蛋白，抑制內(nèi)皮細胞一氧化氮的產(chǎn)生，從而促進斑塊的不穩(wěn)定性。此外，CRP在促進心肌細胞缺血缺氧壞死甚至心肌大面積梗死中發(fā)揮重要作用[1]。許多研究表明，CRP對MI的發(fā)生、發(fā)展有重要預測價值，如高水平CRP往往與MI患者冠狀動脈嚴重程度和累及范圍有關，其聯(lián)合其他指標(如肌鈣蛋白等)可提高對早期MI診斷的靈敏度和特異度，并可預測冠狀動脈內(nèi)支架再狹窄概率等[2-3]。有研究指出，CRP對首發(fā)MI后心力衰竭、室壁瘤形成、心臟破裂、心室重構等均有較為明顯的預測價值[4-6]。有研究證實，CRP能促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化及脂質(zhì)過氧化，導致血小板血栓的發(fā)生，同時促進尿酸在血管壁沉淀結晶從而損傷血管，增加心血管事件發(fā)生率。WU等[7]深入到CRP的微觀結構層次，對其不同構象所發(fā)揮的作用進行了歸納，結果發(fā)現(xiàn)，天然五聚體CRP同時在多個器官發(fā)揮抗炎及促炎作用，而修飾/單體CRP則主要對內(nèi)皮細胞、白細胞和血小板在炎癥定位方面發(fā)揮重要作用。這些均對于CRP更深層次構象及性質(zhì)以及與MI的具體作用方式有很好的研究借鑒作用。

2 腫瘤壞死因子(TNF)

TNF最初被確定為引起某些腫瘤出血性壞死的血液因子,其中TNF-α是TNF中一對稱的三聚體，與其他TNF蛋白家族成員一樣，有一共同結構基序被稱為TNF同源結構域(THD)。THD與TNF受體結合發(fā)揮生物學效應。目前研究表明，TNF-α對心肌損傷中的各種細胞均有不同的生物學作用，如改善心肌細胞凋亡、抑制心肌收縮、促進內(nèi)皮細胞及白細胞中細胞因子、促炎因子和黏附分子的表達。在心肌纖維化過程中，TNF通過增強基質(zhì)金屬蛋白酶活性,減少膠原合成來調(diào)節(jié)心肌成纖維細胞的細胞外基質(zhì)代謝。SUN等[8]研究證實，梗死心肌患者TNF-α可通過誘導強烈的局部炎性反應、基質(zhì)和膠原降解、基質(zhì)金屬蛋白酶活性增加和凋亡，導致急性心臟破裂和慢性左心室功能障礙,可見其與MI的預后明顯相關。黨晶藝等[9]研究指出，TNF-α、血清脂蛋白、β2微球蛋白與急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈病變程度呈正相關。杜秋紅等[10]研究發(fā)現(xiàn)，隸屬TNF超家族的TNF樣凋亡弱誘導因子對急性冠狀動脈綜合征的診斷及嚴重程度評估具有重要價值。WANG等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在抑制TNF-α的炎癥作用后，MI面積未見明顯變化。有研究指出，當TNF-α≥4.17 pg/mL時，再發(fā)MI或冠狀動脈死亡的風險將增加3倍左右。另外，發(fā)生急性MI后，存在左心室重構患者基礎TNF-α水平高于無左心室重構患者。目前，可以推測TNF-α對于急性MI預后有一定價值。TNF-α與MI生物學過程中多細胞因子之間的復雜和多效性作用，需要進行更深層次探索。

3 白細胞介素(IL)

3.1IL-1 IL-1是在研究白細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性致熱分子過程中所發(fā)現(xiàn)的。隨著分離純化及基因組分析方法的發(fā)展，人們意識到IL-1包含多種蛋白，其中最引人注目的屬IL-1α和IL-1β。有研究指出，在MI前進行IL-1阻斷治療可對抗心肌缺血再灌注損傷。RIDKER等[12]對IL-1β在動脈粥樣硬化血栓形成過程中發(fā)揮的多種作用進行了歸納，包括誘導促凝血，促進單核細胞及白細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，以及血管平滑肌細胞的生長。同時，IL-1信號通路對激活MI愈合過程中的炎癥和纖維化途徑及MI后心室重塑的具有重要作用。針對IL-1系統(tǒng)的靶向治療在MI中的具體效果需進一步探究。

3.2IL-6 IL型細胞因子家族包括IL-6、白血病抑制因子(LIF)、腫瘤抑制素M、心臟營養(yǎng)因子-1(CT-1)和心臟營養(yǎng)素樣細胞因子等多種介質(zhì)。IL-6家族成員在保護心肌細胞免受凋亡和促進心肌肥大方面具有關鍵作用。多數(shù)研究證實，CT-1可使MI面積減小和心肌細胞凋亡減少，并可促進MI后心肌細胞及心臟血管再生。KOBARA等[13]用抗IL-6受體抗體減輕梗死后心肌病理性重塑，并指出下調(diào)IL-6表達可能對梗死愈合有重要意義。HOLTE等[14]研究發(fā)現(xiàn)，使用IL-6受體拮抗劑可減少非ST段抬高型MI患者炎性反應及冠狀動脈介入誘導治療的肌鈣蛋白T的釋放，但其并未改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能。雖然IL-6可能與其受體β亞單位參與激活Janus激酶/信號傳導和轉錄激活因子(STAT)通路，從而級聯(lián)調(diào)和修復反應信號，但IL-6在MI中的具體作用途徑仍有較大的探索空間。

除上述成員外，IL家族與急性MI的相互作用因子還包括IL-8、IL-10、IL-17、IL-33等。目前，有研究發(fā)現(xiàn)，IL-8通過絲氨酸-蘇氨酸激酶/糖原合成酶激酶-3β Ser9依賴通路磷酸化，上調(diào)缺血心肌的增殖性血管生成；IL-10可經(jīng)IL-10-STAT3-半乳糖凝集素-3軸促進巨噬細胞極化,從而促進MI后的吞噬作用和纖維化參與組織修復。此外,MORA-RUIZ等[15]研究發(fā)現(xiàn)，IL-17可能影響急性MI的炎性反應，以及調(diào)節(jié)M2巨噬細胞的分化，從而影響受損心肌重構，其對MI的遠期預后有重要意義。李靜[16]研究顯示，IL-33可顯著降低心肌梗死面積及抑制心室重塑的進展，提示IL-33對MI患者治療及預后預測具有臨床價值。

4 細胞黏附分子

4.1胞間黏附分子-1(ICAM-1) ICAM-1又稱CD54，是一種表達于內(nèi)皮細胞和免疫系統(tǒng)細胞的細胞表面糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。ICAM-1蛋白主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)3個部分組成。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿ICAM-1水平的升高與急性MI明顯相關，并指出細胞黏附分子具有預測急性冠狀動脈綜合征事件的作用。粥樣硬化斑塊周圍的內(nèi)皮細胞高表達的白細胞黏附分子是MI發(fā)生、發(fā)展的基石。SAGER等[17]通過RNA干擾技術發(fā)現(xiàn)，沉默內(nèi)皮細胞黏附分子基因可有效抑制白細胞的募集和減少動脈炎癥，改善MI后炎癥細胞浸潤，對心肌恢復有重要作用。周靜等[18]通過臨床研究推測，ICAM-1可作為評價冠狀動脈無復流患者微血管內(nèi)皮炎性反應和損傷程度的標志物,且對冠狀動脈病變嚴重程度有較好的預測價值。

4.2血管細胞黏附分子-l 血管細胞黏附分子-l又稱分化簇106。血管細胞黏附分子-l作為一種炎性分子，介導淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞等細胞與血管內(nèi)皮細胞的黏附，對血管硬化、心肌缺血的發(fā)生、發(fā)展作用明顯。RADECKE等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血管細胞黏附分子-1是一種促動脈粥樣硬化的黏附分子，對動脈粥樣硬化的發(fā)生以及斑塊不穩(wěn)定的發(fā)展起著重要作用。血管細胞黏附分子-l上調(diào)是導致MI斑塊不穩(wěn)定的一個危險因素，同時也是導致MI炎性反應的重要導火索。LINO等[20]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，血管細胞黏附分子-l甚至可作為心血管事件發(fā)生的獨立預測因子。血管細胞黏附分子-l還通過冠狀動脈內(nèi)炎癥的發(fā)生機制促進冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展。

細胞黏附分子除上述兩大類外，還有E-選擇素、P-選擇素等。已有實驗表明，P-選擇素可通過調(diào)節(jié)冠狀動脈內(nèi)炎性反應促進斑塊的不穩(wěn)定，最終促進斑塊破裂、血栓形成，甚至可作為獨立于肌鈣蛋白的MI早期預測因子[21]。

5 炎癥小體

NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3(NLRP3)是最著名的炎癥小體，是一種多聚體復合物。NLRP3炎癥小體主要組成部分是NLRP3、凋亡相關斑點樣蛋白和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)。NLRP3可激活Caspase-1，引起IL-1β、IL-18釋放，對斑塊穩(wěn)定性變化及冠狀動脈硬化的炎癥機制有重要作用，因此與MI聯(lián)系緊密[22]。在心肌急性缺血時，心肌細胞嚴重缺氧甚至壞死從而釋放大量介質(zhì)如活性氧物質(zhì)、鈣離子等，促進NLRP3炎癥小體的釋放及激活。而活化后的NLRP3炎癥小體進一步誘發(fā)IL-1β釋放，從而導致炎癥損傷，加重心臟重塑。QIANG等[23]研究證實，NLRP3炎癥小體的上游信號通路即Toll樣受體4/髓樣分化因子/核因子-κB(NF-κB)參與急性冠狀動脈綜合征患者心肌炎性反應，激活NLRP3炎性小體，促進心肌炎癥級聯(lián)反應，加重心肌損傷。VAN HOUT等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通過特異性抑制NLRP3炎癥小體,能夠保留心臟功能并減少梗死面積。部分NLRP3抑制性藥物在心血管死亡、急性MI后心源性休克、降低急性冠狀動脈綜合征的復發(fā)等方面有明確的臨床價值。

6 血清淀粉樣蛋白A(SAA)

SAA是有103～104個氨基酸的蛋白質(zhì)家族的總稱，這些氨基酸具有高度的序列同源性，但由不同的基因編碼。人SAA1、SAA2、SAA3和SAA4 4個SAA基因被定位在染色體11p15.1的150 kb區(qū)域。SAA屬于肝臟合成的急性期蛋白，在機體受到感染、創(chuàng)傷后,SAA水平迅速升高。大量研究發(fā)現(xiàn)，SAA與冠心病顯著相關。TAN等[25]深入探索了SAA通過炎癥和凋亡機制如激活NF-κB，并通過NF-κB途徑致使ICAM-1、人單核細胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-9、組織因子水平明顯增高，從而促進血栓的形成，促進動脈粥樣硬化乃至MI的發(fā)生、發(fā)展。KATAYAMA等[26]研究發(fā)現(xiàn)，急性MI后發(fā)生心臟破裂患者血樣中SAA水平普遍高于未破裂者，提示SAA可作為MI急性期炎癥指標來判斷預后。急性MI患者血清SAA水平與急性MI患者冠狀動脈病變程度及預后不良事件發(fā)生率有關，提示血清SAA對于MI的診斷、病情判斷、療效觀察、預后評估具有重要作用[27]。

7 巨噬細胞移動抑制因子(MIF)

MIF主要以同源三聚體結構存在，且每個分子為12.5 kDa的單體，由2個反平行的α螺旋和6個β折疊片組成。MIF由多種細胞類型產(chǎn)生的上游促炎因子，通過誘導單核巨噬細胞募集，參與動脈粥樣硬化斑塊的啟動、進展及破裂。有研究發(fā)現(xiàn)，MIF水平與冠心病患者冠狀動脈內(nèi)斑塊破裂非管腔固定狹窄所誘發(fā)的急性MI密切相關。也有研究指出，血漿MIF水平與梗死面積和梗死后心臟重構程度具有相關性[28]。LUEDIKE等[29]提出，MIF的S-亞硝酰化修飾或內(nèi)源性MIF受體活性構象的調(diào)節(jié)，有調(diào)節(jié)心臟保護性腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，抑制促凋亡級聯(lián)反應，減弱缺血后心臟氧化應激等作用。王久凱等[30]研究發(fā)現(xiàn)，MIF在高危患者的識別及短期預后中有明確的生物學標志物價值，其與MI患者冠狀動脈病變程度有明顯相關性,具有作為反映心肌缺血程度的預測因子的潛在可能。目前，對于MIF亞結構與MI的相互作用具體機制研究較少見。

8 其他MI相關炎癥標志物

除上述生物標志物外,尚還有炎癥標志物與MI的發(fā)生、發(fā)展有直接或間接關聯(lián),如血清甲殼質(zhì)酶蛋白-40、單核細胞趨化蛋白-1、低氧誘導因子等。其中，一些炎性標志物的產(chǎn)生或激活與MI的發(fā)生及MI后心肌再損傷、惡性心血管事件發(fā)生率、遠期預后等有明確關系。

9 小 結

MI各個階段均伴隨無菌性炎性反應,炎癥因子不僅在去除細胞碎片和修復受傷組織方面發(fā)揮作用,也扮演著“殺手”的作用，會造成進一步損傷。因此，探究炎癥介質(zhì)在MI患者中的機制及生物學效應，從而有目的、有選擇性地控制炎性反應，對MI患者治療及預后有巨大意義。