2 型糖尿病患者與心率變異性的相關性研究

張兵麗，劉文平，侯志梅

(新疆醫科大學第二附屬醫院 內分泌科，新疆 烏魯木齊 830063)

0 引言

糖尿病相關的心血管自主神經病變(CAN)損害支配心臟和血管的自主神經纖維，每一次心跳的異質性是由交感神經和副交感神經活動之間的平衡來調節的，這種平衡是對基礎代謝率的反應。健康人心率變異性高。就像軀體神經病變一樣，糖尿病也會影響自主神經的長度，進而導致心率和血管動力學異常。CAN 與靜息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障礙和心血管死亡率獨立相關，因此，早期篩查對于預防心血管并發癥，降低心血管病的發病率和死亡率是非常重要的。

自主神經系統通過交感支和副交感支調節內臟功能，而交感支和副交感支的拮抗作用是維持生命功能的動態平衡。在心血管系統中，這種非平穩的平衡導致連續心跳間隔的波動，稱為心率變異性(HRV)[1]。心率變異現象源自自主神經系統對心臟竇房結的調節作用，心率變異性反映了穩定條件下交感神經和副交感神經功能波動引起的心率變化[2]，近年來，HRV 評估被推薦為一種簡單、無創、可靠且易于應用的方法來量化自主神經系統(ANS)的交感神經和副交感神經成分，相關研究顯示，心臟調節功能受到自主神經異常影響，臨床中通過對HRV、心率等指標進行檢測觀察，可對患者自主神經功能進行有效評估。本研究以住院2 型糖尿病患者為研究對象，探討其影響心率變異性降低的相關危險因素，故而早期診斷心臟自主神經病變，預防心血管事件的發生。

表1 兩組間一般基線資料的比較

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取新疆醫科大學第二附屬醫院2019 年4 月至2020 年4 月在新疆醫科大學第二附屬醫院內分泌科住院的303 例符合WHO 2 型糖尿病診斷標準2 型糖尿病患者(HbA1c＞6%)為研究對象，其中男性161 例，女性142 例，年齡30～85 歲，糖尿病病程1 年～40 年。糖化血紅蛋白在4.2%-14.9%，2 型糖尿病診斷符合1999 年WHO 診斷標準，排除1 型糖尿病，妊娠糖尿病、其他特殊類型糖尿病；排除體位性低血壓、靜息性心動過速和運動不耐受、房室傳導阻滯、先天性心臟病或伴有其他心腦血管疾病，嚴重肝、腎功能不全患者；排除服用改變心率的藥物的受試者：抗精神病藥物、抗缺血藥物、抗心律失常藥物(強心劑和心臟抗精神病藥物、甲狀腺激素療法、抗組胺藥物。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集

所有受試者一般情況及基本信息入組時進行登記，記錄糖尿病血糖控制情況，糖尿病病程(＜5 年，5-10 年，＞10年)、(年齡、性別)、和自我報告心血管疾病(既往心肌梗死、中風或心臟手術/器械)的信息等病歷資料。

1.2.2 臨床生化指標測定

受試者禁食12～14 h 后，次日晨起(7：00-8：00) 采集靜脈血檢測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbAlc)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血尿酸(UA)、肌酐(Cr)等指標。FPG 使用全自動生化分析儀采用葡萄糖氧化酶法測定，HbA1c 采用免疫凝集法。

1.2.3 24 h 動態心電圖檢查和HRV 分析

動態心電圖儀器使用無錫市中健科技有限公司CB-2302-A 動態心電圖儀器，在監測前和監測期間，避免劇烈運動和情緒激動，禁止食用含咖啡因的飲料和食物，并禁煙，對患者心率變異性進行檢測。全部心電圖記錄由負責心電專業的醫師，通過人機對話的方式，去除各種干擾和偽差，經分析系統自動計算，從而取得2 組心率變異時域指標數據。心率變異的時域指標包括：包括RR 間期、所有RR 間期的標準差(SDNN)、相鄰RR 間期差平方和的平均平方根(RMSSD)、連續差的標準差(SDSD)和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神經功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神經功能。

1.3 統計學方法

數據的統計分析采用統計軟件SPSS Statistics 21.0 (version 21.0; SPSS Inc.)；圖像制作采用GraphPad 6.0 軟件包。符合正態性和方差齊性的兩組計量數據間的比較采用t 檢驗并用Mean±sD 進行描述；計數資料采用χ2檢驗，并用n(%)描述；對于不符合正態性和方差齊性的數據采用秩和檢驗，并用中位數M(P25，P75)進行描述；利用Logistic 回歸進行危險因素的分析。P 值＜0.05 定義為具有統計學顯著性。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料的比較

一般資料的比較結果顯示，心率變異性正常組年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程均低于心率變異性降低組，差異具有統計學意義(P＜O.05)，兩組患者性別構成差異無統計學意義(P＞0.05)(見表1)。

2.2 糖化血紅蛋白和糖尿病病程在兩組中的構成比比較

不同糖化血紅蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在兩組間比較顯示，隨著糖化血紅蛋白的增高，其構成比在心率變異性正常組顯著下降( 從40% 降至28.4%)，在心率變異性降低組顯著上升( 從15.9% 升至46.6%)，兩組相比較差異有統計學意義(P＜0.05)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在兩組間比較顯示，隨著病程的延長，其構成比在心率變異性正常組顯著下降(從47.4%降至20.5%)，在心率變異性降低組病程≤5 年及病程＞10 年的構成比顯著上升( 從22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的構成比為12.5%，顯著下降，未呈遞進關系，兩組相比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 糖化血紅蛋白和糖尿病病程在兩組中的構成比比較[n(%)]

2.3 影響心率變異性的風險因素分析

以“心率變異性”為因變量(1=正常；2=降低)。將年齡、性別、糖化血紅蛋白高、糖尿病病程等因素作為協變量，進行單因素的logistic 回歸分析。結果顯示：年齡、糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險因素[OR=1.049(95%CI:1.028～1.071)、OR糖化血紅蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)、OR糖尿病病=1.146 (95% CI:1.095～1.201)](見表3)。

表3 影響心率變異率的單因素logistic 回歸分析

在上述分析結果的基礎上，校正年齡、性別這兩個混雜因素之后，獲得多因素的logistic 回歸分析。結果顯示，糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險因素(見表4)。

表4 影響心率變異率的多因素logistic 回歸分析

3 結果

在2 型糖尿病患者中，糖化血紅蛋白和糖尿病病程在心率變異性正常組與心率變異性降低組相比較，心率變異指標差異有統計學意義(P＜0.05)。校正年齡、性別這兩個混雜因素之后，獲得多因素的logistic 回歸分析結果顯示糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險因素[OR 糖化血紅蛋白=1.158(95%CI:1.051～1.276)，OR 糖尿病病程=1.146 (95%CI:1.095～1.201)]。

4 討論

本研究選取303 例2 型糖尿病患者，結合先前查閱文獻，依據SDNN 參考值對2 型糖尿病患者進行分組，采用24 小時動態心電圖技術，依照時域分析方法得到心率變異性相關指標，研究結果顯示糖化血紅蛋白和糖尿病病程均是影響心率變異率的危險因素，提示糖化血紅蛋白水平及糖尿病病程影響心臟自主神經病變的發生發展，多項研究表明，心血管自主神經病變(CAN)患者HRV 較自主神經功能正常者降低，時間和頻率域HRV 變量與血糖控制狀態呈顯著負相關，同時評估了低HRV 變量受試者的基線特征。受試者年齡較大，糖尿病病程較長，HbA1C 較高[3]。提示對老年患者、血糖控制欠佳患者盡早進行HRV 分析和干預，減少心血管意外事件的發生。

糖尿病患者的自主神經功能障礙自20 世紀70 年代以來就已被認識，糖尿病神經病變，包括心血管自主神經病變(CAN)，是1 型和2 型糖尿病的常見并發癥，導致高死亡率和病態性，據報道，在42% 的2 型糖尿病患者中有CAN 發生[4-5]。診斷心率變異性(HRV)CAN 診斷的最早標志是HRV降低。本研究采用心率變異的時域指標包括RR 間期、所有RR 間期的標準差(SDNN)、相鄰RR 間期差平方和的平均平方根(RMSSD)、連續差的標準差(SDSD) 和pNN50，SDNN、SDANN 反映副交感神經功能，而RMSSD、PNN50 主要反映交感神經功能。Pop Busui 等人的研究，糖尿病相關的心血管自主神經病變(CAN)可能是血糖控制、疾病持續時間與衰老相關的神經元死亡之間復雜的相互作用的結果，高血糖被認為是主要的罪魁禍首，引發多種復雜機制和途徑的級聯，導致氧化應激和毒性糖基化產物最終導致神經元功能障礙和死亡[6-8]。高血糖增加游離活性氧的線粒體生成，從而對提供這些周圍神經的微血管造成氧化損傷[6，9-10]，多項文獻研究血糖水平與HRV 參數的相關性[11-14]。研究表明，血糖控制不良的2 型糖尿病患者與心率變異性降低所顯示的心臟自主調節不良有關[15]。更好的血糖控制被證明是一個有益的事實根據。印度、日本等國的調查結果與上述情況類似。Tarvainen 等人也發現心率變異性指數與高血糖和糖尿病持續時間有很強的相關性[16]。本研究顯示不同糖化血紅蛋白水平(HbA1c ：4%-6%，6%-8%，＞8%)在心率變異性降低組顯著上升(從15.9%升至46.6%)。不同糖尿病病程(≤5 年，5-10 年，＞10 年)在心率變異性降低組病程≤5 年及病程＞10 年的構成比顯著上升(從22.7%升至64.8%)，病程在5-10 年的構成比為12.5%，顯著下降，未呈遞進關系，可能與該年齡段樣本量小有關。

心血管自主神經病變(CAN)是2 型糖尿病患者常見但被低估的并發癥，在2 型糖尿病患者中，CAN 可能是無癥狀的，并且在CAN 的早期可以被忽略[17]。既往研究[18]發現，HRV 與年齡也有較大的關系，隨著年齡的增加迷走神經的調節功能降低，HRV 會降低；但是在本研究回歸分析中校正了年齡、性別這兩個混雜因素之后顯示年齡、性別不是影響心率變異性的危險因素。CAN 與靜息性心肌缺血、主要心血管事件、心肌功能障礙和心血管死亡率獨立相關。利用心率變異性(HRV)的風險評分篩選糖尿病前期患者的CAN，對于在可逆期進行早期治療非常重要，因此，早期篩查對于預防心血管并發癥，進而制定一項明確的政策，及早發現和管理CAN，提高糖尿病藥物的可獲得性和可承受性，從而在低資源環境下改善糖尿病患者的血糖控制，對降低心血管病的發病率和死亡率是非常重要的。