一例顱內布魯桿菌感染患者的用藥分析及藥學監護

胥甜甜，占雅靜，魯 瓊，原海燕，屈 健*

(1.南昌大學第一附屬醫院藥學部，南昌 330006;2.中南大學湘雅二醫院神經內科，長沙 410000；3.中南大學湘雅二醫院藥學部，長沙 410000)

人類布魯氏菌病是由布魯桿菌所致的一種動物源性感染疾病，人類通過接觸感染動物(綿羊、牛、山羊、豬或其他動物)的體液或攝入源自這些動物的食品(如未經巴氏消毒的奶和奶酪)而被感染。該病是全世界最普遍的人畜共患病之一[1]。神經布魯氏菌病是一種罕見的并發癥，涉及中樞神經系統，最常見的是腦膜炎和脊髓炎。本文通過介紹臨床藥師為一例布魯桿菌顱內感染患者提供藥學服務的過程，探討臨床藥師針對此類患者如何實現安全、有效、合理用藥。

1 病例資料

患者，女，43歲，身高150 cm，體質量50 kg，以“頭痛、嘔吐半個月，意識障礙2 d”為主訴入院。患者1個月前無明顯誘因出現頭痛，伴有惡心、嘔吐、全身乏力不適、多汗，半個月后出現言語混亂、答非所問、自主睜眼、口吐白沫、大小便失禁等。發病以來，患者精神狀態、體力情況、食欲食量均較差，睡眠情況一般，近半個月體質量下降約2 kg。于2019-04-22入住中南大學湘雅二醫院神經內科。體溫36.1 ℃，心率59次/min，呼吸20次/min，血壓98/64 mm Hg，心、肺、腹檢查(-)。神清，語利，頸項強直，頜下4橫指，Kernig征可疑。腦脊液壓力為200 mm H2O，腦脊液生化：葡萄糖2.59 mmol/L，氯化物119.4 mmol/L，蛋白質定量741.24 mg/L；腦脊液常規：無色、透亮，革蘭氏染色未見細菌，墨汁染色陰性(-)，細胞總數130×106/L，白細胞數120×106/L，單核細胞占比0.92，多核細胞占比0.08。入院診斷：病毒性腦膜腦炎？

2 治療經過

患者住院期間的重要信息及治療時間軸見圖1。

圖1 患者住院期間的重要臨床信息及治療時間軸

3 治療方案分析及用藥監護

3.1 抗感染方案分析 根據患者病史、臨床體征、影像學及實驗室檢查結果，初診為病毒感染。單純皰疹病毒感染是散發性腦炎最常見的病因[2]，如果患者具有原因不明的腦炎，應該盡快采用阿昔洛韋經驗性治療[3]，早期治療至關重要，能顯著減少病死率和并發癥發病率。該患者給予阿昔洛韋500 mg，ivgtt，q8 h治療合理。但抗病毒治療5 d后患者病情無好轉，根據腦脊液異常特點，結合乏力、盜汗等癥狀，考慮結核感染的可能。一旦懷疑結核性腦膜炎，迅速評估不能確立其他診斷時，應立即開始經驗性抗結核治療[4]。根據藥物藥動學/藥效學特點，開始治療結核性腦膜炎時為“強化治療期”，應實施由4種藥物組成的方案，包括異煙肼、利福平、吡嗪酰胺，再加上一種氟喹諾酮類藥物(如莫西沙星、左氧氟沙星)或1種氨基糖苷類藥物，qd，連用2個月。臨床藥師建議使用異煙肼注射液600 mg，ivgtt，qd+利福平膠囊600 mg，po，qd+吡嗪酰胺片0.5 g，po，qd+左氧氟沙星注射液0.6 g，ivgtt，qd，醫師接受建議。

但治療24 d后患者病情未見明顯好轉，且肝功能出現異常。根據二代測序和血清布魯桿菌抗體陽性結果，結合患者春節期間宰羊史，診斷為布魯桿菌感染。顱內布魯桿菌感染治療方案主要有兩種，見表1[5]。

表1 顱內布魯桿菌感染治療方案及藥物分布特點

藥師參與治療方案的制訂。根據感染部位及藥物特點，考慮患者肝功能出現異常，使用低劑量利福平治療；患者無頭孢菌素過敏史，建議使用多西環素100 mg，po，bid+利福平450 mg，po，qd+頭孢曲松鈉2 g，ivgtt，q12 h，醫師接受建議。抗布魯桿菌感染治療后，患者頭痛、嘔吐逐漸好轉，肝功能指標逐漸下降。治療34 d后，頭孢曲松鈉注射液用足1個月后，患者情況穩定，復查腦脊液、血常規、肝功能等指標，均比較正常且穩定，建議出院后完成抗顱內布魯桿菌治療療程(3個月)后復查。

3.2 藥學監護方案 整個診療過程中用藥種類較多，需做好用藥監護，以保證藥物治療效果，減少藥品不良反應(ADRs)的發生。

3.2.1 協助醫師做好ADRs監測 抗結核藥物容易引起ADRs，包括肝功能障礙(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺)、血象變化(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺)、周圍神經炎(異煙肼)、高尿酸血癥(吡嗪酰胺)等，交待醫師在用藥過程中應密切監測肝功能、血象等實驗室指標。抗結核治療后的第10天，患者有頻繁嘔吐，丙氨酸轉氨酶240.5 U/L，天冬氨酸轉氨酶254.2 U/L，考慮抗結核藥引起的肝損傷。藥物性肝損傷的診斷評估方案主要有Roussel Uclaf因果關系評估法(RUCAM)[6]，根據RUCAM 量表計算患者的用藥情況與肝損傷之間的關系，結果>8 分，提示抗結核藥的使用與患者肝損傷極為相關。依據藥物性肝損傷的嚴重程度分級，屬于重度肝損傷，需啟動護肝治療，如肝功能指標進一步異常，則建議停藥。臨床藥師建議使用注射用還原型谷胱甘肽2.4 g，ivgtt，qd，復方甘草酸苷注射劑120 mg,ivgtt,qd進行護肝治療，治療后肝功能指標逐漸下降。

3.2.2 提醒護士注意藥物滴注時間 使用注射用阿昔洛韋抗病毒治療，告知護士阿昔洛韋宜緩慢滴注，以避免發生腎小管內藥物結晶沉淀引起急性腎衰竭，要求每次滴注時間應>1 h。靜脈滴注頭孢曲松鈉和左氧氟沙星過程中，不宜過快，時間至少為30 min，以減少ADRs的發生。

3.2.3 幫助患者明確服藥時間及注意事項 阿昔洛韋治療期間鼓勵患者大量飲水以利其排泄，在治療過程中需監測腎功能。異煙肼、利福平、吡嗪酰胺是一線口服抗結核藥，交代患者利福平和吡嗪酰胺宜清晨空腹頓服。口服多西環素抗布魯桿菌治療，建議以足夠的液體送服，并采取站立姿勢，或與食物同服，以減少發生食管刺激和潰瘍的風險。告知患者服用利福平后尿液、汗液、痰液、淚液可能變成紅色或橙色，屬正常現象。

4 討 論

布魯桿菌是一種G-菌，屬于需氧菌，細胞內寄生。布魯桿菌感染引起的布魯氏菌病是一種人畜共患性全身傳染病，其臨床癥狀與流行性感冒類似，主要表現為發熱、多汗、骨關節痛、乏力、體重減輕和抑郁等[7]。體格檢查表現多變且不具有特異性，臨床醫師可觀察到患者肝、脾、淋巴結腫大等[8]。患者癥狀可在數日至數周內發展，潛伏期一般為 1～4 周，平均為 2 周，部分病例潛伏期更長。中樞神經系統布魯氏菌病的臨床表現迥異，影像學改變無特異性，該病尚無統一且完善的診斷標準[9]，因此，需在相關臨床表現及檢查結果基礎上緊密結合患者的既往史協助診斷。在實際臨床工作中，若患者存在不明原因發熱和上述非特異性癥狀，且有可能的暴露源時(如接觸動物組織、攝入未經巴氏消毒的奶或奶酪)，則應考慮布魯氏菌病的可能。

布魯桿菌主要在細胞內繁殖，多數抗菌藥物細胞穿透能力較弱，治療顱內布魯桿菌感染的藥物需要克服血腦屏障，普通藥物難以進入細胞內殺死細菌，單一藥物也難以殺死細菌，故布魯氏菌病難以根治且易復發，應規范、足量、多療程用藥，并選擇脂溶性好、具有較強細胞穿透性和血腦屏障穿透作用的抗菌藥物聯合用藥。目前我國《布魯菌病診療專家共識》推薦的常用的藥物有利福平、多西環素、頭孢曲松鈉、復方磺胺甲唑等，治療持續時間通常比較長(不少于4個月)，且需根據患者的臨床癥狀和體征進行個體化調整，治療應該持續至腦脊液指標恢復正常。療程結束后若出現癥狀復發，重復1個療程的標準方案大多能成功治愈，若出現第2次或第3次復發，則應選擇其他治療方案[10]。

5 小 結

在診療過程中，及時評估初始經驗性治療效果、明確病原菌很重要，本例患者在二代測序檢測出布魯桿菌后，對其進行針對性的抗布魯桿菌治療，患者情況和腦脊液生化指標等才有明顯的好轉。二代測序是一種新興的高通量測序方法，可以快速地對DNA或RNA樣本的堿基進行測序，目前已經被報道用于細菌[11]、真菌[12]、病毒[13]等多種感染性疾病的診斷。

該患者入院后經過抗病毒、抗結核、抗布魯桿菌、保肝等綜合治療，雖然治療過程曲折，最終病情得到有效控制，血象恢復正常，肝功能明顯好轉。在治療過程中，臨床藥師注重與醫師、護士、患者的溝通，協助醫師針對性用藥，結合患者情況(感染部位、肝腎功能等)及藥物藥動學/藥效學特點，制訂用藥方案，進行用藥分析和用藥教育等，配合臨床醫師做好臨床合理用藥，提高藥物治療水平。