眼球運動檢查在阿爾茨海默病診斷的研究進展

王珣，張樹意 綜述 林浩添,2 審校

(1.中山大學中山眼科中心，眼科學國家重點實驗室，廣州 510060；2.中山大學精準醫學科學中心，廣州 510080)

眼球運動指眼球各種自主或非自主的運動，包括注視、掃視、追隨運動等。早在20世紀70年代，已有研究者發現眼球運動異常與阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的診斷及病情進展密切相關，并可以作為其輔助診斷的生物標志物[1-2]。眼球運動檢查有非侵入性、成本低、檢查時間短、對檢查者專業水平要求低等優點。研究眼球運動異常和AD之間的相關性，有助于研發更簡便易行的篩查工具。

AD的臨床上常見表現為記憶障礙、失語、失用、失認、視空間能力損害、抽象思維和計算力損害、人格和行為改變等一項或多項認知域的不同程度受損[3]。根據受損的嚴重程度，還可將患者進一步分為輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)和癡呆2種不同的階段[4-8]。AD是老年人群最常見的癡呆類型[9-11]，由于目前尚無明確有效的治療藥物，其早期防控至關重要[12]。AD患者的傳統診斷方法主要依靠癥狀、體征、神經心理學檢查量表等檢測結果，受檢查者經驗影響大，診斷可靠性也有待進一步提高[5,13-14]。AD的進一步確診和分類還需結合磁共振成像等多項檢查綜合判斷[15-18]，檢查過程復雜、價格不菲，且包括有創操作，進一步增加了早期診治的難度[14]。尋找更敏感、更便捷的新型AD早期篩查方法，對我國AD防控有重要意義。隨著人工智能技術的發展，機器學習算法強大的特征提取功能和計算能力對于眼球運動檢查結果的統計和分析具有顯著優勢，也有助于推動認知障礙相關眼球運動異常的病理生理機制研究。本文對既往MCI和AD患者與眼球運動異常之間的相關性研究進行綜述，并展望了在機器學習算法模型輔助下，基于眼球運動異常模式進行認知功能障礙早期篩查技術開發的研究前景。

1 認知功能障礙相關眼球運動簡介

與認知功能障礙相關的眼球運動主要包括掃視運動、反向掃視運動、微掃視運動、平滑追隨運動等一系列眼部活動[19]。在實驗室條件下，上述眼部活動均可以由紅外攝像頭和數據分析軟件組成的眼球運動測量儀精確捕捉和測量，其中掃視運動、注視運動、視動性眼球震顫等是最為常見的類型[20]。

1.1 掃視

掃視運動(saccade)是一種眼球快速從一個注視點向另一個注視點移動的運動，根據誘發掃視的不同原因，又分為自發性掃視和反射性掃視2種類型。掃視運動有助于視網膜上視覺敏感度和色覺敏感度均最高的黃斑區域快速捕捉目標，與大腦的注意力機制密切相關，也是對認知功能障礙篩查最敏感的眼球運動指標之一[21]。產生掃視的神經通路復雜，包括大腦皮質和腦干等多個腦區[22]。自發性掃視主要由個體的意向誘發，即主動看向感興趣的區域，其啟動腦區為額葉[23-24]。反射性掃視則由新出現在視野范圍內的物體誘發，其啟動腦區為枕葉[23-24]。位于背側額葉皮層的輔助眼球運動區則對掃視運動有控制和監督作用[25-26]。其他與掃視運動相關的腦區還包括小腦、中腦背側四疊體的上丘區域、黒質網狀部和前額葉皮層背外側等[27]。

1.2 反向掃視

掃視運動過程中，如果眼球掃視的方向和出現的目標物方向相反，則稱為反向掃視(antisaccade)。反向掃視的調控主要由前額葉皮質傳導至下丘腦的抑制信號調控，在實驗室條件下更易于檢測[28]。

1.3 微掃視

眼球運動相對靜止時稱為注視，即使在注視時眼球也存在的輕微震動(震動幅度小于1°視角)，稱為微掃視(microsaccades)。微掃視可保證視網膜上的圖像持續輕微移動，進而維持入射光線對視網膜的刺激和視覺圖像的感知[29]。微掃視的神經控制通路位于腦干，正常人群的微掃視眼球運動方向多為注視點的水平方向[30]。

1.4 掃視性侵擾

在注視過程中，有時會發生掃視性侵擾(saccadic intrusion)，即在突然出現離開注視點的掃視后，又重新掃視回到注視點位置[31]。掃視性侵擾在正常人群中也可出現，并非完全為病理表現，但在神經系統疾病患者中更為常見[31-32]。掃視性侵擾的發生可能與控制微掃視的腦干區域功能異常相關[33]，也可能是由認知功能下降引起的注意力和工作記憶力下降所致[34]。

1.5 平滑追隨眼球運動

平滑追隨眼球運動(smooth pursuit)是一種在追隨運動目標過程中出現的眼球運動行為，是為保證運動目標始終位于視網膜黃斑中心凹的位置，眼睛追隨慢速運動的目標物移動的一種眼動類型，追隨的最大速度可達60°/s。在理想的平滑追隨眼球運動過程中，眼睛可以始終追隨移動的目標物，盡可能減少無法追隨目標物后，重新返回目標物位置的追趕性掃視出現的次數。與掃視運動的通路類似，控制平滑追隨眼球運動的神經通路為皮質-腦橋-小腦神經通路[35-36]，該通路從枕顳葉外側皮層提取目標物的移動信息，將信號傳入至額葉眼球運動區和輔助眼球運動區進一步處理后[35,37]，再傳遞至腦干區，產生掃視信號指令，最終傳出命令至眼外肌效應器以調控眼部運動[38]。

1.6 瞳孔對光反射

瞳孔對光反射指在光線刺激下雙眼瞳孔直徑縮小的反射。其中光照側瞳孔縮小稱為直接對光反射，對側瞳孔縮小稱為間接對光反射。該通路是從視網膜起始，經視神經、視交叉和視束的傳入視覺通路，在進入外側膝狀體前離開視束，再經四疊體上丘臂到達中腦頂蓋前區。頂蓋前區發出的纖維止于兩側的動眼神經副核。動眼神經副核的軸突經動眼神經到睫狀神經節更換神經元，節后纖維隨睫狀短神經走行支配瞳孔括約肌，括約肌收縮引起雙側瞳孔同時縮小[39]。該通路的任何一處功能異常，均有可能導致瞳孔對光反射減弱或消失。

2 MCI 患者眼球運動異常表現

M C I 是介于正常衰老和癡呆之間的一種狀態，也是一種認知功能障礙綜合征。患者的認知能力與年齡和教育程度相匹配的正常人群相比有輕度減退，但是日常生活和工作能力未受明顯影響[1,40]。MCI患者屬于癡呆發病高危人群，3年發病率可高達46%[41]。對中老年人群進行MCI早期篩查，有助于針對高危人群盡早進行癡呆防控。因此，通過異常眼球運動輔助篩查MCI患者，對早期防治AD有重要臨床意義。

根據是否存在記憶功能受損，MCI患者可以被分為“遺忘型”和“非遺忘型”。其中，遺忘型MCI(amnestic MCI，aMCI)表現為以記憶力損害為主，其他認知域功能相對正常；非遺忘型MCI(non-amnestic MCI，naMCI)則表現為記憶能力相對正常，而其他一個或多個認知域功能受損[40]。遺忘型MCI多進展為AD，非遺忘型MCI可進展為包括AD在內的多種癡呆類型[42]。和AD患者類似，aMCI患者存在掃視潛伏期延長[43]、反向掃視潛伏期延長[44]和正確率下降[45]等異常表現。功能磁共振成像結果[45]顯示：與健康老年人群相比，在反向掃視任務中，aMCI患者的額葉眼區活性下降，提示反向掃視任務的錯誤率升高可能與額葉眼區受損導致眼球運動抑制功能下降有關。與臨床確診的AD患者相比，aMCI患者的眼球運動異常較輕。但MCI患者的眼球運動異常相關研究數量仍較有限，尤其是聯合神經影像學檢查結果的分析，還有待進一步研究。

3 AD 患者眼球運動異常表現

AD患者存在多種異常眼球運動類型。和正常對照相比，AD患者掃視潛伏期延長，掃視速率下降、幅度降低[46-48]，但上述各指標在不同AD患者間變異度較大[43,49]。其中掃視潛伏期和掃視速率的異常程度和簡易精神狀態評價(Mini-Mental State Examination，MMSE)量表評分呈正相關，提示掃視測試或許可以和MMSE評分一同作為AD診斷和嚴重程度分級的依據之一[50]。神經影像學研究結果[51]顯示：掃視潛伏期延長可能與AD患者雙側頂葉和枕葉及右側顳葉容積減少相關。其中頂葉容積的減少可導致視覺注意力下降，進而影響正常掃視功能[51-52]。在反向掃視測試中，AD患者掃視潛伏期延長，掃視方向錯誤率升高，且校正率低[47,53-54]。雖然類似的發現也存在于非AD類型的癡呆患者中[55]，但AD患者的反向掃視的錯誤率與包括MMSE、阿爾茨海默病評定量表、彩色表格排序測試等神經心理學評分量表的結果相關性更強[12,54-57]。在微掃視和掃視性侵擾檢查中，AD患者的眼球運動方向并非與注視點相平行，而是存在顯著傾斜[30]，且掃視性侵擾的發生頻率明顯升高，也與MMSE評分相關[58]。因此，微掃視和掃視侵擾也是區分被檢查者是否存在認知功能障礙的眼球運動指標之一。AD患者平滑追隨眼球運動異常表現和掃視異常類似。在觀察目標移動時，AD患者進行平滑眼球運動追隨的潛伏期延長，移動速率下降，移動速率的加速度下降，正確捕捉移動物體的時間占比也下降[51,59-61]。由于眼球運動速度常落后于目標物的移動速度，AD患者可頻繁出現補償性掃視以重新捕捉目標物。有研究[62]認為補償性掃視出現的頻率與MMSE評分呈負相關，但也有研究[63]結果顯示AD組受試者的平滑追隨功能依然位于正常范圍。平滑追隨眼球運動的異常程度也可能與AD患者病情進展嚴重程度相關，但目前尚缺乏被學界廣泛認可的研究結果，相關病理生理機制也有待進一步研究。掃視性侵擾出現的頻率也與MMSE評分呈負相關。對AD患者瞳孔對光反射功能研究相對較少，已有研究[64-65]提示：與正常對照相比，AD患者瞳孔對光反射變化的幅度和速率均有降低。

研究[46,48-49,59,66]提示：AD患者中最常見的眼球運動異常類型包括未矯正的反向掃視錯誤率增加、注視不穩定、反射性掃視潛伏期延長、視覺捕捉反射功能障礙及反射性和預測性掃視幅度降低。其中，與其他神經心理學評分量表存在嚴重程度相關性的眼球運動指標包括掃視潛伏期、掃視速率、反向掃視錯誤率、掃視性侵擾發生頻率及補償性掃視的出現頻率。上述眼球運動指標有望成為AD患者早期篩查和嚴重程度分級診斷的主要生物標志物。

4 人工智能技術的發展對MCI 和AD 的輔助診斷功能展望

近十年來，隨著機器學習算法的突破，人工智能技術可以使計算機在極短時間習得人類的既得知識和經驗并進行相應推理判斷。在海量存儲空間和強大計算能力的硬件基礎上，深度學習算法在圖像識別領域發展尤為迅猛。由于人類專家的受訓水平有波動性，且存在應對任務的疲勞曲線，在某些定性定量的圖像識別場景下，優秀調制的深度學習算法模型可以達到人類專家水平，甚至可以準確判斷某些人眼無法識別的特征[67-68]，例如Poplin等[68]采用深度學習技術開發的心血管風險預測模型，僅通過受試者的眼底彩照進行5年內心血管不良事件發病風險預測，其接收者操作特征曲線下面積(area under curve，AUC)可達到0.70(95%CI：0.65～0.74)，該表現不亞于業內公認的歐洲心血管風險預測計算公式的表現(AUC 0.72，95%CI：0.67～0.76，且該模型通過眼底彩照判斷受試者性別的AUC可高達0.98(95%CI：0.97～0.99)，超出了人眼可以判斷的特征范圍。

眼球運動檢查過程無創，耗時短、成本低，可行性高，是理想的認知功能障礙篩查方法。但其也存在檢查類型和參數多樣，計算過程復雜，人群變異度大的特點。機器學習算法的強大運算和數據處理能力對眼球運動檢查結果和眼球運動軌跡視頻的分析具備其特有的優勢。在視頻數據方面，Long等[69]通過使用深度學習技術中的時序分割網絡模型，分析了4 196例嬰幼兒的眼部行為學表型視頻，建立了可用于客觀評估包括斜視、眼球震顫、代償頭位等13個行為特征的發生頻率及嚴重程度的人工智能系統，其中識別雙眼運動不協調、注視不良等8個行為特征的AUC可達85%以上(86.9%～96.5%)。在眼球運動檢查和機器學習的跨學科融合方面，Lagun等[70]通過視覺配對比較測試記錄眼球運動發現：機器學習中的支持向量機算法篩查MCI患者準確率可達87%，但該研究由研究者手動提取眼球運動特征，存在損失重要眼球運動特征信息的可能性，且納入對象數量較少，缺乏外部驗證，故模型表現仍有較大提升空間。Pereira等[71]通過比較正常對照組、MCI組和AD組在視覺目標搜索任務中的表現，采用特征序列選擇器、遺傳算法、Las Vegas算法分別進行自動眼球運動特征提取，再與隨機森林、支持向量機和神經網絡3種分類模型結合，最終三組受試者的分類準確度最高可達80%。早發型AD患者的發病年齡更早(65歲前)，表型異質性強，早期臨床診斷難度更大。眼球運動檢查結合機器學習算法，也有助于這一類人群的篩查診斷。Pavisic等[61]基于對平滑追隨眼球運動模式的記錄，采用貝葉斯邏輯回歸分類模型，對早發型AD和正常對照患者的分類準確率可高達96%。然而該研究也存在樣本量有限(57例)，正常對照組與患者組臨床表現差異顯著易區分等局限性?，F將上述研究中最佳模型表現的準確率、敏感度、特異度和AUC結果總結于表1。

表1 既往研究中基于眼球運動的機器學習相關認知功能分類模型表現總結Table 1 Summary of the performance of the classification model of cognitive function related to machine learning based on eye movement in previous studies

盡管上述研究所報道的準確率或AUC可達到0.8，但每項研究所涉及的眼球運動檢查類型較為單一，未囊括既往全部報道與MCI和AD患者診斷相關的眼球運動類型。且受診斷復雜性的限制，研究納入受試者人數相對有限，同時包含正常對照、MCI和AD組的研究更少，模型表現穩定程度還有很大提升空間。因此在結合認知功能測試的特定場景下，通過進行更大規模認知障礙人群的眼球運動視頻標準化采集，納入多種類、多模態的眼球運動相關數據，包括但不限于眼球運動檢測過程中獲得的總注視時間、次數，感興趣區注視時間、注視次數，掃視潛伏期，反向掃視潛伏期、正確率，掃視速度，記憶性掃視的時間、正確率，平滑追隨運動中眼球移動與目標物移動速度比值、追隨時間等數值數據，以及眼動視頻等圖像數據，使用深度學習技術對眼球運動數值數據和圖像數據進行特征提取和定量分析。并采用權重分析和熱圖繪制法，將機器學習模型分類圖像特征可視化，消除模型分類過程中的黑箱效應，這有助于探索眼球運動異常與認知功能障礙的關聯，輔助認知功能障礙早期篩查，也為認知功能障礙相關異常眼球運動模式發病機制的探索提供新的思路和選擇。