掃頻光學(xué)相干斷層成像技術(shù)及其在眼科的應(yīng)用

黃智宇，胡毅成 綜述 周傳清，盧閆燁，任秋實，劉剛軍 審校

(1.北京大學(xué)深圳研究生院，深圳 518055；2.北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100871；3.深圳灣實驗室生物醫(yī)學(xué)工程研究所，廣東 深圳 518071)

SD-OCT將寬譜光在空間分離并利用線探測陣列采集獲得干涉光譜，再利用重建得到深度信息[4]。相對于低速的時域系統(tǒng)，目前商用的SDOCT速度介于20～80 kHz(2～8萬次A掃描每秒)。對于臨床應(yīng)用，眼科OCT系統(tǒng)的掃描成像時間不宜過長，一般為3～4 s，期間SD-OCT系統(tǒng)可提供20～30°范圍內(nèi)的三維圖像，在實際應(yīng)用中不能完全滿足需要。SS-OCT是目前能夠突破OCT速度瓶頸的理想方案。SS-OCT采用比SD-OCT更長的波長進(jìn)行成像，具有更深的生物組織穿透性，此外掃頻光源具有很高的瞬時相干性，可以實現(xiàn)更深的縱向成像范圍，我們預(yù)計SS-OCT在將來會成為眼科OCT的主流方案。

1 SS-OCT 的原理與優(yōu)勢

1.1 SS-OCT 的原理

不同于SD-OCT將寬譜光的不同波長成分在空間上進(jìn)行分離(圖1A)，SS-OCT是將寬譜光的不同波長成分在時間上進(jìn)行分離，從而采用一個單元探測器/平衡探測器進(jìn)行信號采集(圖1B)，再通過重建從而得到不同深度返回的信號[5]。SS-OCT通常使用波長掃描光源，這種光源能夠在不同的時間上發(fā)出不同的波長，實現(xiàn)波長掃描光源的方式有多種，最常用的方案是在激光腔內(nèi)加入可調(diào)諧濾波器(圖2)。SS-OCT系統(tǒng)目前在價格上要比SDOCT系統(tǒng)要高，最新的微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)已經(jīng)可以用半導(dǎo)體技術(shù)將極小的可調(diào)諧濾波器和腔體集成在很小的空間內(nèi)形成極小的掃頻光源[6]，有望在不遠(yuǎn)的將來有效降低掃頻光源的價格。

圖1 SD-OCT與SS-OCT原理對比圖[13]Figure 1 Comparison of the principles of SD-OCT and SS-OCT

圖2 一種常用的SS-OCT光源工作方案Figure 2 One common type of the swept light source

1.2 OCT 系統(tǒng)的靈敏度衰減與縱向成像深度

受限于光譜儀的設(shè)計，在SD-OCT采集單個波長信號時，會受到光學(xué)衍射極限以及相機(jī)陣元對區(qū)域積分探測的影響，其系統(tǒng)靈敏度會隨著成像深度的增加而發(fā)生衰減。在SS-OCT中，其靈敏度衰減則主要與光源本身的瞬時譜寬(線寬)有關(guān)，光源瞬時出射的光譜越窄，瞬時相干性越好，靈敏度隨著深度衰減也相對越小。目前眼科成像中，通過合理的激光器設(shè)計，SS-OCT系統(tǒng)的靈敏度能夠在10～50 mm的成像深度范圍內(nèi)做到衰減極低。

SD-OCT的成像深度由系統(tǒng)探測到的中心波長λ0(并非光源的中心波長)，系統(tǒng)能夠探測到的波長范圍Δλ(并非光源的波長范圍)，及系統(tǒng)對Δλ的采樣點數(shù)N決定[7]。SD-OCT系統(tǒng)中，λ0與Δλ由光譜儀的光學(xué)設(shè)計(包括光柵線數(shù)、相機(jī)鏡頭焦距、相機(jī)線陣寬度)決定，N則由線陣相機(jī)的像素數(shù)量決定，完成設(shè)計并確定元件后其探測量程一般無法修改。而對于SS-OCT，在光源每個掃頻周期的光譜帶寬不變時，Δλ和N則可以通過改變采集卡的采樣率與采樣點數(shù)去調(diào)整。因此，SS-OCT可以靈活的實現(xiàn)成像深度的改變。另一方面，部分掃頻光源也可以改變掃頻周期內(nèi)的光譜帶寬，從而影響系統(tǒng)的Δλ，實現(xiàn)探測量程的改變[8-9]。

基于低靈敏度衰減與 更大的縱向成像范圍，SS-OCT系統(tǒng)將可以獲得相較現(xiàn)有SD-OCT系統(tǒng)更大的成像深度，將能夠給對眼前節(jié)成像、大范圍眼底成像、眼軸長成像提供便利與可行性。

1.3 OCT 系統(tǒng)的光源波長

OCT系統(tǒng)的軸向分辨率由光源的中心波長與光源帶寬決定。目前掃頻光源的波長主要集中在1 060，1 310，1 500 nm波段[10]，因為這幾個波長的元件工藝成熟，價格相對低廉而且處于生物成像窗口。人眼后節(jié)成像的SS-OCT系統(tǒng)常采用1 060 nm波段，這是因為1 060 nm波段的光在人眼中的衰減較小，且能夠提供相對更好的分辨率。≥1 310 nm的波長的光會被人眼中大量存在的水分子所吸收[11]，導(dǎo)致成像的信噪降低[12]，所以不能用于眼底視網(wǎng)膜成像。然而1 310 nm光波具有很高的生物組織穿透特性，可用于眼前節(jié)成像，并已展現(xiàn)了良好的成像結(jié)果[13]。

相對于8 5 0 n m 的 眼底S D-O C T 系統(tǒng)，S SOCT成像系統(tǒng)由于利用了更長的1 060 nm光源波長獲得了針對深層組織的良好層析能力，可以更容易地穿透眼底，實現(xiàn)對脈絡(luò)膜和鞏膜組織信息的展示。

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1.4 OCT 系統(tǒng)的成像速度

成像速度是O CT 尤其O CT 血流成像(O CT angiography，OCTA)中最受關(guān)注的參數(shù)之一。目前，SD-OCT中采集速度受到線陣相機(jī)的速度的限制，目前能夠達(dá)到數(shù)十萬線每秒的采集速度[14]。SS-OCT則是通過光源的設(shè)計來提升掃頻速度。目前已有研究演示利用1.6 MHz的SS-OCT實現(xiàn)大視場(約80°)眼底三維體成像[14]。可以預(yù)見的是，SS-OCT系統(tǒng)在未來能夠低成本的實現(xiàn)每秒數(shù)個三維體積的掃描。

SS-OCT系統(tǒng)能夠提供極高的成像速度，在臨床上能更方便地獲取大視場眼底斷層圖像與大視場眼底OCTA圖像，為眼底外周區(qū)域的診斷提供準(zhǔn)確有效的途徑。

2 SS-OCT 在眼科的應(yīng)用

2.1 深層視網(wǎng)膜增強成像

視網(wǎng)膜成像是眼科O CT 成像的重要應(yīng)用之一。相對于850 nm，1 060 nm具有更好的組織穿透性，可以實現(xiàn)對深層次視網(wǎng)膜的成像(如脈絡(luò)膜和鞏膜)。如圖3所示，1 060 nm的SS-OCT系統(tǒng)相對850 nm的SD-OCT系統(tǒng)更有利于鞏膜成像。

圖3 SD-OCT與SS-OCT對脈絡(luò)膜與脈絡(luò)膜/鞏膜邊界的成像對比Figure 3 Comparison of SD-OCT and SS-OCT images of the sclera and choroid

研究[15]發(fā)現(xiàn)：使用SS-OCT可以獲得更好的脈絡(luò)膜圖像，且成像一致性也有顯著提升。SS-OCT能更有效對脈絡(luò)膜成像，分離包括脈絡(luò)膜上間隙在內(nèi)的脈絡(luò)膜-鞏膜連接部，而這些層次在傳統(tǒng)的SD-OCT成像里則較難被區(qū)分[16]。

SD-OCT對深層組織的成像時信噪比相對不足，需要通過多次平均的增強模式提高信噪比，因此一般僅能提供較少幀數(shù)脈絡(luò)膜圖像，而較難實現(xiàn)對脈絡(luò)膜的三維成像。SS-OCT在可以輕松地實現(xiàn)對脈絡(luò)膜與鞏膜三維成像，獲得脈絡(luò)膜厚度地形圖(圖4)。利用SS-OCT，已有諸多文獻(xiàn)[17-18]報道了脈絡(luò)膜厚度變薄與老年黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)發(fā)展程度的關(guān)聯(lián)。同時也有部分研究者使用SS-OCT系統(tǒng)證明了中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變中(central serous cho rioretinopathy，CSC)脈絡(luò)膜厚度的顯著增加[19]。同時，鞏膜可視化程度在SS-OCT成像中也得到了提升，這使研究者能夠深入了解鞏膜的病變過程[20-21]，如病理性近視下的鞏膜變化規(guī)律[22]。

2.2 更大視場的眼底成像

SS-OCT的成像速度相較SD-OCT顯著提高，其能在短時間內(nèi)實現(xiàn)大范圍的數(shù)據(jù)采集。在目前的商業(yè)SD-OCT系統(tǒng)中，受限于成像深度與成像速度，單次三維采集一般限制在6～9 mm成像范圍內(nèi)。雖然采用多次采集再拼接的方式也可實現(xiàn)對更大視場的成像，但會延長成像時長，導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用上較難普及，另外三維配準(zhǔn)的復(fù)雜性也加大了方法的實現(xiàn)難度[23]。相對SD-OCT，SS-OCT系統(tǒng)在成像深度與成像速度方面都顯著提升。成像深度方面，SS-OCT可獲取更深層的信息(圖5A，B)，以更好地適應(yīng)眼球弧度造成的深度差異[24]。成像速度方面，目前基于SS-OCT系統(tǒng)在眼底成像中可以實現(xiàn)高達(dá)1.6 MHz的速度，比商用SD-OCT系統(tǒng)提升約10倍，能一次采集80～100°的眼底圖像[14]。

基于SS-OCT的大視場OCT已經(jīng)被用于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)的診斷中，其結(jié)果可以更客觀地反映無血管區(qū)邊界處的結(jié)構(gòu)變化[25]，并更準(zhǔn)確地推斷疾病的嚴(yán)重程度[26]。針對糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷(diabetic retinopathy，DR)，研究[27-28]表明：大視場OCT對新生血管的早期發(fā)現(xiàn)起重要作用；也有回顧性研究[27]利用熒光造影成像驗證了大視場SS-OCT在檢測增生性視網(wǎng)膜糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)新生血管的有效性。

高速的SS-OCT能夠在短時間內(nèi)實現(xiàn)大范圍OCT成像(圖5C)。研究[29]表明采用SS-OCT能夠?qū)MD患者的視網(wǎng)膜微血管進(jìn)行診斷與隨訪。在息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy，PCV)的相關(guān)研究中。研究[30]發(fā)現(xiàn)：SS-OCT成像能顯示脈絡(luò)膜內(nèi)的血管異常，而這在以往僅能通過熒光造影實現(xiàn)。

圖4 SS-OCT可獲取脈絡(luò)膜血管及脈絡(luò)膜厚度地形圖Figure 4 Choroidal vessel map and choroidal thickness map can be generated by SS-OCT system

圖5 大視場SS-OCT成像Figure 5 Wide-field SS-OCT imaging results

在青光眼診斷中，相 比于傳統(tǒng)SD-OCT需要分3次掃描黃斑、視盤 和乳頭周圍神經(jīng)纖維層，SS-OCT利用其高速大視場成像優(yōu)勢，在 1次掃描中就可得到這3部分的結(jié)構(gòu)信息和血流信息，這些大視場掃描的圖像對于判斷視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層缺損范圍、確定缺損是否延伸到黃斑，以及乳頭和黃斑周圍的血管密度降低情況等細(xì)節(jié)可視化過程中起到重要作用[31-32]。

玻璃體后脫離經(jīng)常發(fā) 生在近視、白內(nèi)障、青光眼等視力受損疾病的早期，所以對玻璃體進(jìn)行三維成像至關(guān)重要。如圖6所示，SS-O CT更深的成像深度，低靈敏度衰減與高信噪比等特性使其相對SD-OCT更適合采集玻璃體后部的圖像。有研究使用SS-OCT獲得了玻璃體后側(cè)高清晰圖像[33]，并展示了后玻璃體的OCT解剖圖像[34]。回顧性研究[29]利用SS-OCT成像比較了玻璃體黃斑牽引(vitreomacular traction，VT)和黃斑裂孔(macular hole，MH)患者的疾病分期情形。同時，研究[35-36]證明了SS-OCT能夠有效展示后部前皮質(zhì)玻璃體囊袋(posterior precortical vitreous pocket，PPVP)結(jié)構(gòu)，為揭示其生理功能奠定了一定的基礎(chǔ)。

2.3 OCT 血流成像

伴隨著OCT成像速度的提升，OCTA技術(shù)也開始更多的應(yīng)用到了臨床，通過對同一位置的重復(fù)掃描獲得多張O CT斷層圖像，再對斷層數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)值計算得到血管的位置信息。SS-OCT的高速優(yōu)勢使其可以在大范圍內(nèi)實現(xiàn)高清OCTA成像[37]。

此外，S -OCT可以更好地獲取脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的OCTA成像結(jié)果[38]，并檢測脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層的新生血管，從而對早期AMD實現(xiàn)診斷[39]。2017年，一項基于OCTA的研究[40]表明：在視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium，RPE)以下的成像中，SS-OCTA比SD-OCTA具有優(yōu)勢，能更好地顯示出黃斑病變中的新生血管。

高速S S-O C T 可以實現(xiàn)短時間內(nèi)的大視場OCTA成像。圖7 展示了利用SS-OCT獲得的3 mm × 3 mm，7 mm × 12 mm及10 mm × 10 mm的OCTA成像結(jié)果。目前已經(jīng)有諸多研究展示了大范圍眼底成像[41]。因此SS-OCTA在對糖網(wǎng)或其他存在周邊區(qū)域血管病變的疾病的早期檢測中起重要作用[27]。SS-OCT可以準(zhǔn)確定位糖網(wǎng)病血管的增生性改變，并監(jiān)測新生血管的發(fā)展。利用SS-OCTA對新生血管的血流和結(jié)構(gòu)特征變化的進(jìn)行連續(xù)評估和監(jiān)測將可指導(dǎo)治療策略[42]。

2.4 前節(jié)成像

前節(jié)OCT(anterior segment OCT，AS-OCT)是OCT成像在眼科的重要應(yīng)用之一。SS-OCT具有較大的成像深度，因而更適合于眼前節(jié)的成像和分析。SS-OCT已經(jīng)實現(xiàn)對角膜、前房、虹膜和晶狀體等結(jié)構(gòu)的高清成像[43-44]，這些結(jié)果將廣泛應(yīng)用于眼科臨床相關(guān)參數(shù)的評估，如角膜地形圖、角膜層析成像、前段分析、生物測量及許多其他可能的臨床應(yīng)用中[45]。

圖6 SS-OCT與SD-OCT對玻璃體后部的成像對比Figure 6 Comparison of SS-OCT and SD-OCT imaging in the posterior part of the vitreous

圖7 SS-OCTA成像結(jié)果Figure 7 SS-OCTA results

商用SD-OCT系統(tǒng)的成像深度是2～3 mm，而人體眼前房深度約為5 mm。相較眼底成像而言，眼前房成像對成像深度的要求也更高。雖然SD-OCT也可通過特殊方法實現(xiàn)成像深度的倍增，從而獲得包括晶狀體在內(nèi)的整個眼前節(jié)圖像[46]，但這些特殊方法很難在實際臨床應(yīng)用中使用。SS-OCT能夠容易的實現(xiàn)對整個眼前節(jié)的成像(圖8)[24]。同時，有研究[47]使用SS-OCT對前節(jié)進(jìn)行360°放射狀掃描成像，并實現(xiàn)對原發(fā)性開角型青光眼患者、瞳孔擴(kuò)張后角度閉合患者虹膜體積的研究。利用高速SS-OCT能夠建立密集準(zhǔn)確的角膜地形圖，可以用于評價包括角膜上皮在內(nèi)的角膜結(jié)構(gòu)[48-49]，這將為激光近視手術(shù)這類需要角膜的準(zhǔn)確定量的提供極大的便利。此外，角膜彈性研究和眼壓測量也越來越多通過SS-OCT去實現(xiàn)，因為速度優(yōu)勢和靈敏度優(yōu)勢使其更能夠大幅降低眼動干擾和實現(xiàn)深層成像[48,50]。

2.5 眼軸成像

最近的掃頻光源技術(shù)發(fā)展取得了長足的進(jìn)步，已有研究[51]利用SS-OCT實現(xiàn)超快的成像速度[52]和超長的成像深度(米級別)。圖9展示了本課題組利用自主研發(fā)的SS-OCT對人眼成像的結(jié)果，表明了SS-OCT可以應(yīng)用在眼軸長的精確測量及人工晶體參數(shù)計算中[53]。憑借這些嶄新的技術(shù)及SS-OCT采樣的靈活性，可以實現(xiàn)全眼的三維OCT成像[54-55]。在SS-O CT普及之前，白內(nèi)障術(shù)前 測量一方面是通過生物測量儀測量角膜厚度、前房深度、晶狀體厚度及眼軸長度等信息用于評估視力和選取植入晶體參數(shù)，但是目前商用技術(shù)是基于速度較慢的TD-OCT或SD-OCT的生物測量儀，測量過程相對復(fù)雜，測量精度有待提高。另一方面是利用Scheimpflug成像技術(shù)或眼前節(jié)SD-OCT測量晶狀體的結(jié)構(gòu)信息，但是這兩個技術(shù)不能穿透整個晶體，其對晶狀體的分析主要基于晶狀體的前極。SS-OCT利用其超大成像深度的特性，可以在數(shù)秒內(nèi)完成整個眼前節(jié)結(jié)構(gòu)成像和眼軸長信息的提取，為醫(yī)生提供了參數(shù)更全，速度更快，分辨率更高的眼球內(nèi)部結(jié)構(gòu)信息，并能更好地檢測小的晶狀體渾濁[56]。

圖8 完整的前節(jié)SS-OCT成像結(jié)果，從角膜前表面到晶狀體后表面(使用自研的50 kHz，1 310 nm SS-OCT系統(tǒng)成像)。比例尺：400 μmFigure 8 SS-OCT imaging of anterior segment,from the cornea to the posterior surface of the lens (with a custom-built 50 kHz,1 310 nm SS-OCT).Scale bar:400 μm

圖9 超長深度SS-OCT成像Figure 9 Long range SS-OCT results

2.6 診療中的新應(yīng)用與改變

SS-OCT與SD-OCT均采用頻域OCT成像原理，二者成像的結(jié)果具備極高的一致性。總體來說，SS-OCT可以產(chǎn)生更大的掃描范圍，探索視網(wǎng)膜更大的區(qū)域。更深的組織滲透與更好的成像脈絡(luò)膜和其他更深的結(jié)構(gòu)，改善可視化的媒體陰影和更高的圖像對比度。

上文已分別介紹了SS-OCT系統(tǒng)相對SD-OCT系統(tǒng)的優(yōu)勢，并展示了基于這些優(yōu)勢所展開的應(yīng)用研究。針對臨床，這些新應(yīng)用可以大致分類為：1)可以更好地進(jìn)行玻璃體可視化，有助于加深對如玻璃體黃斑牽引、黃斑裂孔、后部前皮質(zhì)玻璃體囊袋等疾病的病因研究；2)可以更好地進(jìn)行眼底外周視野OCT與OCTA成像的可視化，包括應(yīng)用于早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變，黃斑病變中的新生血管、青光眼、糖尿病視網(wǎng)膜病變外周新生血管的診斷；3)提升脈絡(luò)膜與鞏膜的可視化程度，有助于加深鞏膜的病變過程，及脈絡(luò)膜與其他眼底疾病的關(guān)聯(lián)性研究；4)提升前節(jié)成像的成像速度與成像深度，可以用于角膜彈性研究、眼軸長測量、晶體分析、白內(nèi)障術(shù)前術(shù)后測量。

目前SS-OCT已經(jīng)在多個應(yīng)用中展示了其獨有的特性，能夠協(xié)助診療以往SD-OCT很難判斷的疾病，且有希望在未來進(jìn)一步得到拓展。

3 總結(jié)

SS-OCT能夠?qū)ρ矍肮?jié)，后節(jié)及全眼進(jìn)行高質(zhì)量的成像；其更低的深度方向靈敏度衰減與更快掃描速度使其能夠在短時間內(nèi)對更大的范圍進(jìn)行成像；更長的深度成像范圍使其能夠更好地獲取整個眼前節(jié)與眼軸長圖像；更長的波長也使其在深層次組織成像上具備優(yōu)勢。盡管SS-OCT從多方面展現(xiàn)出優(yōu)于SD-OCT與TD-OCT的能力，但是目前能夠提供商業(yè)化的SS-OCT系統(tǒng)的公司依然相對較少。醫(yī)院里目前使用的SS-OCT產(chǎn)品普遍也就是100～200 kHz的成像速度，因此，高性能的SS-OCT將會贏得醫(yī)生的歡迎。但是較一般SD-OCT而言更高的開發(fā)成本是限制現(xiàn)階段SS-OCT普及的主要原因之一[5]。盡管存在一定的挑戰(zhàn)，其獨特的優(yōu)勢也逐漸受到臨床及認(rèn)可。隨著技術(shù)的進(jìn)步以及成本的降低，SS-OCT系統(tǒng)會在不遠(yuǎn)的將來獲得臨床的普及。