免疫抑制療法在兒童再生障礙性貧血中的應用效果分析

吳 慶，張興紅

（1.甘肅省武威市人民醫院，甘肅 武威 733000；2.武威市涼州區清水鎮衛生院，甘肅 武威 733000）

再生障礙性貧血（Aplastic Anemia,AA）是由生物、物理、化學因素或其他因素引起的骨髓造血功能障礙，是嚴重的血液病之一，特征為骨髓造血細胞增生減低以及外周血全血細胞減少，骨髓無網狀纖維增多和異常細胞浸潤，主要表現為貧血、出血、感染[1]。臨床上常采用免疫抑制療法（IST）治療，抗性腺細胞球蛋白（ATG）聯合環孢素A（CsA）的IST 治療取得了不錯的療效，使SAA 的疾病緩解率大幅提高，其長期存活率和骨髓移植（BMT）相近，但療效不一、復發、早期死亡依然是IST 治療的問題[2]。文章就IST 療法在兒童AA 治療中的效果進行研究，現匯報如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料

研究對象是甘肅省武威市人民醫院2015 年1月—2019 年1 月收治的104 例AA 患兒，根據病情的嚴重程度分成SAA 組和CAA 組，SAA 組54 例、CAA 組50 例。平均（10.23±1.27）歲；CAA 組：男性28 例、女性22 例，年齡5～14 歲、平均（10.09±1.18）歲，兩組患兒性別、年齡差異滿足可比性，P＞0.05。

1.2 方法

將SAA 組的40 例患兒以及CAA 組的16 例患兒接受ATG+CsA 治療，將SAA 足的14 例患兒以及CAA 組的34 例患兒接受單用CsA 治療。CAA 組的16 例患兒接受ATG+CsA 治療指征為初發時有輸血依賴或經CsA 治療3 個月以上無明顯效果者。

ATG+CsA 治療方法：（1）ATG 針：采用3～5mg/（kg·d）免抗人胸腺細胞球蛋白，緩慢靜滴12～18h，持續治療5 d，同步使用腎上腺糖皮質激素預防過敏反應，其中40 例患兒應用大劑量甲基波尼松龍（HDMP），第1 天到第5 天，每日10～20 mg/（kg·d）經另一靜脈通道和ATG 同步注入；糖皮質激素使用15 d，隨后減量，2 周減完，持續治療4 周。其余16 例患兒應用常規劑量甲基潑尼松龍（CDMP）治療，2～4 mg/（kg·d）,持續治療15 d，無嚴重血清病反應，16 d 開始減量，直至4 周停用；（2）CsA：新賽平3～5 mg/（kg·d）口服，和ATG 同時使用，定期復查血藥濃度，血清谷濃度控制在100～150 ng/mL，每月復查1次，根據血藥濃度、臨床表現、肝腎功能、血常規等調整劑量；（3）輔助治療：對WBC＜1.0×109/L 者使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）治療，劑量每日為5～10μg/kg，皮下注射，若使用1 周，中性粒細胞無改變則停用；同時口服司坦唑醇治療，0.1～0.2 mg/kg，口服，2～3次/d；（4）支持治療：所有患兒治療期間使用層瘤床和腸道消毒預防感染；血紅蛋白（Hb）低于60 g/L時，輸注濃縮紅細胞；當血小板（PLT）低于10×109/L或有嚴重出血現象，給予輸注PLT 治療；（5）促造血治療：根據患兒年齡，給予十一酸睪酮40～80 mg/d。

單用CsA 方法：CsA 的用法同上述ATG+CsA治療方法，輔助治療、支持治療、促造血治療同上。

1.3 觀察指標

（1）總體療效；（2）ATG+CsA、CsA 組Treg、Th17以及Treg/Th17 結果；（3）SAA 組療效；（4）CAA 組療；（5）不良反應。

1.4 評價標準

療效評價標準，基本痊愈：貧血、出血癥狀消失，Hb 含量＜6 歲達到110g/L，＞6 歲達120g/L，PLT≥80×109/L，白細胞數≥≥4×109/L，隨訪1 年內疾病無復發；緩解：臨床癥狀消失，Hb 在＞6 歲兒童達120g/L以及＜6 歲達110g/L，血小板較之前有所增加，白細胞數≥3.5×109/L，隨訪6 個月內疾病無復發；進步：治療后，癥狀改善，Hb 較治療前增加＞30g/L，在不輸血的情況下效果維持至少3 個月；無效：治療后癥狀、體征均無改變，有效率=（總例數-無效）/總例數×100%[3]。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 總體療效

104 例AA 患兒中，基本治愈28 例（26.92%），有效57 例（84.81%），無效19 例，隨訪中，4 例出現復發，1 例在CsA 減量中復發，3 例分別于停藥6 個月、12 個月、18 個月復發。ATG+CsA 治療有效治療者中，中位起效時間為4.5（2.6～17）個月，單用CsA有效治療者中，中位起效時間為7（4～16）個月。

2.2 ATG+CsA、CsA 組Treg、Th17 以及Treg/Th17結果

兩組Treg 占CD4+細胞百分比相比，P＞0.05；Th17 占CD4+細胞百分比、Treg/Th17 比較，P＜0.05，見表1。

表1 ATG+CsA 組、CsA 組Treg、Th17 以及Treg/Th17 結果對比表（）

表1 ATG+CsA 組、CsA 組Treg、Th17 以及Treg/Th17 結果對比表（）

2.3 SAA 組療效

54 例SAA 患兒中，ATG+CsA 治療有效率為92.50%高于CsA 治療有效率的71.43%，比較差異具備統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 SAA 組療效（）

表2 SAA 組療效（）

2.4 CAA 組療效

50例CAA患兒中，ATG+CsA治療有效率為87.50%高于CsA 的58.82%，比較差異具備統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 CAA 組療效（）

表3 CAA 組療效（）

2.5 不良反應對比

56 例接受ATG+CsA 治療的患兒中，應用HDMP治療的患兒，其過敏反應、血清病的發生率低于應用CDMP 治療的患兒，P＜0.05；而中性粒細胞計數減少、PLT 減少、出血和感染的發生率相比，P＞0.05，見表4。

表4 ATG+CsA 治療中不同激素用量不良反應發生率對比表[n（%）]

3 討論

AA 可分為先天性和獲得性兩大類，以獲得性居多，獲得性可分為原發性和繼發性，原發性也稱為自身免疫性再障[4]。根據骨髓形態學和外周血細胞計數又分為重型、極重型以及非重型AA，重型AA 起病急、進展迅速，非重型AA 起病和進展均緩慢。在我國，AA 的發生率遠高于西方國家，任何年齡均可發病，女性略低于男性。特別是重型AA（SAA）病情重，死亡率高[5]。該病的發病機制尚不完全清楚，當前認為免疫異常參與了此病的發病機制，表現為T 淋巴細胞功能異常，特別是CD4+T 細胞紊亂，CD4+和Th 細胞同屬CD4+T 細胞，但兩者功能不同，正常情況下，Treg/Th17 細胞保持平衡才能維持穩定的免疫功能，若平衡被打破，可誘發疾病。臨床上除了骨髓移植術，免疫抑制劑藥物對疾病的控制有不錯的效果[6]。

CsA 是一種用于預防和治療SAA、銀屑病、難治性狼瘡腎炎的免疫抑制劑，應用在SAA 患兒中，可抑制線粒體通透性轉移孔道組件親環蛋白D 而緩解缺血再專注損傷，但有研究表明，單獨使用，治療效果不佳，若聯合ATG 治療，可提升有效率，且大量文獻報道，ATG 聯合CsA 在AA 患兒中的治療有效率高于在成人AA 的治療中[7]。ATG 也是一種蛋白質，但是有一定的不良反應如血清病、過敏反應、感染加重、血小板減少等，若在治療中應用糖皮質激素可減少過敏反應和血清病的發生[8]。本研究結果中對56 例ATG 聯合CsA 治療的患兒采用甲基潑尼松龍預防過敏反應和血清病，應用大劑量的甲基潑尼松龍患兒的血清病及過敏反應發生率顯著低于常規劑量的患兒，P＜0.05，但患兒之間的出血、感染、PLT 減少等無明顯差異，P＞0.05。本研究結果還顯示，無論是SAA 組還是CAA 組，ATG 聯合CsA治療有效率顯著高于單純使用CsA治療的患兒，P＜0.05，說明，ATG 聯合CsA 治療可提升療效。有研究表明，Treg/Th17 比例失衡在AA 的發病中有一定的作用，本研究對接受IST 治療的患兒進行隨訪，發現經ATG 聯合CsA 治療后，患兒的Treg/Th17 有所提高，由此得知，使用ATG、CsA 影響了淋巴細胞極化，還需進一步研究。馬肖容等[9]研究結果表明患兒接受ATG、CsA 聯合治療1 個月、3 個月、6 個月、1 年的有效率分別為29.73%、70.27%、75.68%、86.49%。趙雪蓮等[10]研究結果表明采用ATG、CsA 聯合治療的患兒治療3/6/12 個月的疾病緩解率高于單用CsA治療的患兒。本研究結果和上述研究基本相符，由此得知，采用ATG、CsA 治療，是一種有效、安全的治療方式。

綜上所述，在AA 患兒的治療中，盡早使采用ATG、CsA 聯合強化IST 治療，積極預防藥物的不良反應輔以有效的支持治療，可取得良好的療效，值得臨床推廣應用。