小劑量ESAs聯合小劑量羅沙司他成功改善腎性貧血1例*

應剛強，魏佳莉

(海南省人民醫院/海南醫學院附屬海南醫院，海南 海口 570000)

腎性貧血是慢性腎臟病(CKD)患者晚期常見的并發癥之一。有數據報道，CKD 5期患者腎性貧血的患病率可以達到90.2%[1]。研究認為，腎性貧血的發病機制主要是內源性促紅細胞生成素(EPO)產生不足、鐵代謝異常與鐵調素升高、微炎癥狀態、營養不良等[2-3]。紅細胞生成刺激劑(ESAs)、靜脈或口服鐵劑是目前治療腎性貧血的主流治療策略[4]。但近年來，有研究報告指出，大劑量使用ESAs不會提升患者臨床預后，還會增加腎性貧血患者的心血管事件[5-7]。美國食品藥品監督管理局對此也提出相應的警告[8]。歐洲某些指南也明確指出，腎性貧血患者在使用ESAs時應該減小使用劑量，將血紅蛋白(Hb)靶目標控制在更低水平[9]。本研究總結了1例小劑量ESAs聯合小劑量羅沙司他成功改善腎性貧血的案例，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，65歲，因“反復腹脹、食欲不振2個月余”入院。患者曾于2019年9月因腹脹、食欲不振，惡心，無其他伴隨癥狀，至本院就診。住院診斷:“CKD 5期多囊性腎病”，行經腹雙腎多囊腎、多囊肝去頂減壓術治療，輔以抗感染、護腎，控制血壓、心率等，癥狀好轉出院，1個多月前上述癥狀反復出現，伴有解泡沫尿次數增多，3～4次/晚，量約100 mL，無其余不適，9 d前至本院住院治療，予對癥治療后出院，現為求進一步診治，門診擬“CKD 5期”收入。既往高血壓病史25年，收縮壓最高達180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。無吸煙、飲酒等不良嗜好。查體：身體消瘦、貧血貌，瞼結膜稍蒼白，口唇色淡，腹部移動性濁音陽性，右側腹股溝可見一包塊，表面無紅腫，大小約8 cm×5 cm，無觸痛，活動度尚可，手法復位或平臥位后腫塊消失，雙下肢輕度水腫，余內科查體未見明顯異常。實驗室檢查結果：血肌酐432 μmol/L(參考范圍41～81 μmol/L)，尿清蛋白154.4 mg/24 h(參考范圍0～30 mg/24 h)，血紅蛋白7.8 g/dL(參考范圍11.5～15.0 g/dL).紅細胞計數2.96×1012/L(參考范圍3.8～5.1×1012/L)，平均細胞體積正常。網織紅細胞正常，白細胞計數7.34×109/L[參考范圍(3.5～9.5)×109/L]，血小板正常。C反應蛋白(CRP)16.1 mg/L(參考范圍0.068～8.2 mg/L)。血清鐵水平正常，總鐵結合力34.44 μmol/L(參考范圍45～75 μmol/L)。血脂：總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、三酰甘油水平均正常。總膽紅素正常，谷丙轉氨酶水平正常，谷草轉氨酶水平12.5 U/L(參考范圍13～35 U/L)。泌尿系彩色多普勒超聲：多囊腎，左腎結石，雙腎實質內血流灌注不佳，雙腎動脈主干血流阻力指數高。心臟彩色多普勒超聲、頭顱計算機斷層掃描(CT)未見明顯異常。骨髓穿刺提示骨髓增生減低，粒系增生，比值占72.0%，血小板成簇或成堆分布，骨髓稀釋。綜上所述，診斷結果：(1)CKD 5期、多囊腎、腎性貧血；(2)多發性肝囊腫；(3)高血壓3級極高危組；(4)右腎結石；(5)右側腹股溝疝。應患者要求，患者接受小劑量EPO聯合小劑量羅沙司他的治療策略治療腎性貧血，在治療過程中患者未使用司維拉姆、丙磺舒、丙戊酸、利福平、吉非羅齊全及醋酸鈣等可能影響患者體內羅沙司他血藥濃度的藥物。定期復查患者貧血狀態及體內鐵代謝狀態，記錄患者不良事件。

患者Hb在1個月后復查從初始7.8 g/dL上升至9.3 g/dL(參考范圍11.5～15.0 g/dL).在隨后的8個月隨訪中，患者Hb均保持在9.8～11.0 g/dL。患者體內相關炎性指標、鐵代謝狀況均得到改善。

2 討 論

該例患者提示，可以利用小劑量ESAs與小劑量羅沙司他改善腎性貧血，減少因大劑量ESAs帶來的心血管事件，同時能減少羅沙司他的用量，避免未知風險。

腎性貧血是腎功能衰竭晚期的常見并發癥之一，對CKD患者的預后影響很大，不僅會增加患者住院率、病死率和心血管事件發生率，還會導致患者生活質量下降[3,10]。研究認為，腎性貧血的發病機制主要是內源性EPO產生不足、鐵代謝異常與鐵調素升高、微炎癥狀態、營養不良等[2-3]。

腎性貧血的治療大致經歷了3個階段。第一階段是1989年以前，輸血是該階段的主要特征，但輸血并沒有改善患者的預后，且患者費用昂貴，治療不便[11]。第二階段是1989年以后，隨著對腎性貧血發病機制的深入研究及ESAs的臨床應用，該階段的治療主要為ESAs與鐵劑聯合治療[4]，通過補充外源性EPO類似物及鐵離子來治療貧血。在治療過程中，ESAs不僅能治療腎性貧血，而且能促進腎組織的再生，對心、腎、腦、肝、視網膜等重要組織器官有重要保護作用[12-18]。然而，某些大規模臨床試驗發現，大劑量ESAs與心血管事件增加、ESAs耐藥發生密切相關。一旦發生ESAs耐藥，需要更大劑量的ESAs來維持Hb的目標水平[4]。第三階段是脯氨酸羥化酶(PHD)抑制劑階段，以羅沙司他完成第三階段臨床試驗并于2019年在中國成功上市為代表[19]。

羅沙司他是一種口服小分子PHD抑制劑，其可抑制PHD活性，穩定缺氧誘導因子(HIF)，在生理條件下模擬缺氧，促進機體產生生理劑量的內源性EPO，調節鐵代謝，通過多條途徑改善腎性貧血[20-21]。目前，羅沙司他已在中國和日本完成多項3期臨床試驗，并成功在中國上市[19,22]。但是，羅沙司他屬于非特異性PHD抑制劑，會抑制PHD1、PHD2、PHD3的生物活性，進而產生廣泛的生理學效應。有研究發現，羅沙司他與肺動脈高壓可能存在關聯[23-24]，惡性腫瘤細胞中HIF信號的激活與各種腫瘤的發生和發展有關[25]，廣泛的HIF激活可能影響血管生成，并與增殖性糖尿病視網膜病變和腫瘤血管生成進展有關[26]。盡管，某些較長時間的動物實驗表明，羅沙司他不會促進腫瘤的發生和發展[27-28]。但是，在更多證明羅沙司他安全性的數據披露前，大劑量長時間使用羅沙司他存在一定風險。

作者認為，利用小劑量、長時間、多數據的ESAs與小劑量羅沙司他聯合，可能治療腎性貧血。采用小劑量ESAs補充適量EPO刺激劑，羅沙司他產生適量內源性EPO，兩者共同刺激紅細胞生成。同時，羅沙司他調節鐵代謝，促進外源性鐵的吸收及內源性鐵的利用，共同為紅細胞生成提供鐵離子。目前2種藥物均已上市用于臨床，在干預靶點上并未重合，暫未有研究證明兩者有用藥禁忌。本案例中的腎性貧血患者在主觀意愿上選擇小劑量ESAs聯合小劑量羅沙司他治療，成功改善貧血癥狀。同時，該治療策略同樣可以調節鐵代謝，改善體內微炎癥狀態。本例患者在治療期間未發生大劑量使用ESAs及羅沙司他臨床試驗劑量下發生的鉀、鈉離子紊亂，中風，心肌梗死，背痛，外周水腫，腹瀉，尿路感染等不良事件或嚴重不良事件。此外，患者使用該方案可減少羅沙司他的用藥次數，使患者依從性增加，經濟負擔減輕。

當然，該案例還存在某些缺陷。首先，該病例報告缺少對照組和足夠數量的病例，這可能導致試驗證據的論證力度較弱，但并不妨礙該治療策略為腎性貧血的治療提供新思路。其次，本案例用藥時間較短，不能直接代表長期用藥結果，但可以作為腎性貧血治療方法的一種選擇。最后，由于缺乏控制和大樣本，暫不能證明該治療策略優于其他策略，當然，也不能認為該治療策略劣于其他策略。上述缺陷都需要更多的試驗和更長的時間來證明。

小劑量ESAs聯合小劑量羅沙司他可能改善腎性貧血，并可能避免大劑量ESAs和大劑量羅沙司他使用所帶來的負面效果。