利伐沙班與維生素K拮抗劑預防骨科創傷后下肢靜脈血栓的臨床效果分析

黃 垚，趙新昂

（1.西安市第九醫院醫教科，西安 710054；2.西安市兵器工業五二一醫院急診科，西安 710065）

靜脈血栓形成指的是靜脈內血液異常凝結，尤其易發于下肢靜脈，而發生于下肢深靜脈腔內的異常凝結則為下肢深靜脈血栓形成。下肢靜脈血栓形成的危害不容忽視，輕者引起小腿腫脹、肌肉疼痛、壓痛、下肢水腫等，重者引起肺栓塞[1-3]。資料顯示，下肢深靜脈血栓形成的發生率為1‰，12周內的病死率達到15%，20%的廣泛性下肢深靜脈血栓形成可進展成下肢深靜脈血栓后綜合征，約90%的肺栓塞是由下肢深靜脈血栓形成所致[4-6]。骨科創傷患者由于創傷和手術引起自身凝血機制激活，手術操作引起血管內膜損傷，術后長時間制動，長時間處于被動體位等多方面因素影響，容易出現血流瘀滯，血液高凝狀態。因此，臨床需使用抗凝藥物預防下肢靜脈血栓形成，但抗凝藥物會增加出血風險，特別是骨科手術后，可能引起切口持續滲血、切口內血腫形成、感染等事件。目前指南對血栓預防藥物的選擇及使用時機均缺少高等級的證據支持[7-9]，故預防性使用抗凝藥物需要審慎。國內有較多研究使用抗凝藥物預防關節手術后靜脈血栓形成，各抗凝藥物的有效性基本無所爭議，對降低靜脈血栓栓塞癥發生率均顯示出了較好的效果，最主要的問題就是在安全性上[10]。本研究選擇2種口服抗凝藥物華法林和利伐沙班來用于骨科創傷后下肢靜脈血栓形成的預防，比較二者的有效性與安全性，以期為臨床抗凝決策提供參考。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年5月－2019年5月我院收治的150例骨科創傷患者，隨機分為利伐沙班組、華法林組與對照組，各50例。利伐沙班組，男27例，女23例，年齡38～73歲，平均年齡（47.43±7.55）歲；華法林組，男29例，女21例，年齡33～75歲，平均年齡（45.38±9.01）歲；對照組，男24例，女26例，年齡35～74歲，平均年齡（46.82±7.14）歲。3組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準：1）年齡滿18周歲；2）術前經雙下肢血管多普勒超聲證實無下肢靜脈血栓形成；3）無血液系統疾病。排除標準：1）有既往血栓史或下肢血管疾病史；2）伴有慢性阻塞性肺病；3）雙下肢伴有皮膚缺損、感染；4）近4周內使用過抗凝劑；5）有抗凝禁忌證；6）伴有心、肝、腎等重要臟器疾病、糖尿病、惡性腫瘤等；7）孕婦或哺乳期婦女。

1.3 方法

3組均由同一組醫師完成骨折手術，術后均予以規范的康復訓練指導，利伐沙班組與華法林組在骨折術后6d開始使用利伐沙班或華法林預防性抗凝，對照組無預防性抗凝治療。藥物及用藥方法：利伐沙班（拜耳公司，注冊證號H20181081，規格：10mg）每次10mg，每日1次；華法林[齊魯安替（臨邑）制藥有限公司，國藥準字H20133301]，起始劑量為5mg·d-1，后維持劑量使INR保持在2～3，每7d測1次INR。

1.4 觀察指標

以預防性抗凝前（干預前）、抗凝5d（干預5d）、抗凝10d（干預10d）作為時間點，分別在這3個時間點對患者進行以下測定：1）血液流變學指標，包括全血黏度高切、全血黏度低切、血漿黏度、紅細胞聚集指數等；2）凝血功能指標，包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）；3）D-二聚體（D-D）。術后長期隨訪，對懷疑下肢靜脈血栓者進行彩色多普勒超聲檢查，同時觀察出血并發癥。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0軟件分析數據，計數資料以例（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組不同時間點血液流變學指標比較

見表1。

表1 3組不同時間點血液流變學指標比較（±s，n= 50）

表1 3組不同時間點血液流變學指標比較（±s，n= 50）

注：與對照組比較，# P＜0.05

組別 時間 全血黏度高切/（mpa·s）全血黏度低切/（mpa·s）血漿黏度/（mpa·s） 紅細胞聚集指數利伐沙班組干預前 4.54±0.71 9.03±1.74 1.30±0.59 2.09±0.74干預 5 d 4.56±0.87 9.03±1.61 1.35±0.67 2.07±0.69#干預 10 d 4.63±0.50# 9.12±1.77 1.46±0.54 2.15±0.66#華法林組干預前 4.55±0.69 9.01±1.61 1.32±0.63 2.12±0.88干預 5 d 4.59±0.71 9.08±1.55 1.47±0.59 2.29±0.72#干預 10 d 4.82±0.65# 9.21±1.28 1.54±0.78 2.23±0.65#對照組干預前 4.43±0.85 9.17±1.83 1.28±0.60 2.10±0.64干預 5 d 4.59±0.62 9.54±1.90 1.51±0.69 2.77±0.91干預 10 d 5.11±0.73 9.76±1.53 1.74±0.95 3.15±0.74

2.2 3組不同時間點凝血功能指標與D-D 水平比較

見表2。

表2 3組不同時間點凝血功能指標與D-D水平比較（±s，n= 50）

表2 3組不同時間點凝血功能指標與D-D水平比較（±s，n= 50）

注：與對照組比較，# P＜0.05；與華法林組比較，△P＜0.05

組別 時間 TT/s PT/s APTT/s Fbg/（g·L-1） D-D/（μg·L-1）利伐沙班組干預前 15.48±4.39 13.18±3.91 32.62±4.73 3.36±0.64 331.17±90.53干預 5 d 15.53±3.09# 13.26±3.63# 33.73±5.47 3.55±0.74 385.36±84.37#干預 10 d 16.76±3.14# 13.71±3.84# 35.73±5.11 3.83±0.97# 406.32±74.37#△華法林組干預前 13.11±5.04 14.09±4.17 31.96±4.37 3.55±0.68 309.62±103.27干預 5 d 14.27±3.28# 14.37±3.73# 32.67±3.73# 3.63±0.91 358.16±95.53#干預 10 d 17.64±3.13# 14.73±4.28# 34.52±5.03 3.92±0.85# 437.34±82.52#對照組干預前 14.73±4.38 14.22±3.17 30.63±4.11 3.31±0.77 336.26±113.26干預 5 d 17.44±4.17 16.85±2.58 34.53±3.74 3.59±0.82 413.27±121.83干預 10 d 19.41±3.14 17.71±3.05 36.90±6.27 4.24±0.79 673.28±173.02

2.3 3組靜脈栓子檢出情況比較

利伐沙班組檢出靜脈栓子1例，檢出率為2.0%；華法林組檢出靜脈栓子0例，檢出率為0；對照組檢出靜脈栓子7例，檢出率為14.0%。利伐沙班組和華法林組靜脈栓子檢出率明顯低于對照組（P＜0.05）。

2.4 安全性分析

利伐沙班組出現2例鼻衄、齒齦出血，華法林組出現出現5例鼻衄、齒齦出血，1例皮下瘀斑面積≥50cm2，未見其它出血事件，3組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

抗凝藥物種類多，傳統的抗凝藥物有肝素類和華法林，肝素類為皮下注射給藥，由于抗凝持續時間較長，皮下注射易增加患者的痛苦，降低依從性，且嚴重腎功能不全者禁用；華法林是一種維生素K拮抗劑，為口服用藥，這點優于肝素類藥，但缺點是需要監測INR[11]。利伐沙班為新型的口服抗凝藥物，且無需監測INR。華法林是經典的抗凝藥物，抗凝效果好，但是容易受食物、藥物等因素影響，個體間的差異較大，特別是對于長期服用廣譜抗生素的患者，腸道內大腸桿菌滅活，引起維生素K合成不足，在這種情況下，抗凝效果將會增強，從而引起出血[12-13]。研究[14]表明，VKORC1-1639G＞A與CYP2C9*3基因多態性可導致華法林預防骨科手術后下肢深靜脈血栓形成的穩定劑量改變。目前一般是將華法林用于深靜脈血栓形成的治療，而不常用于其預防。但是只要規范使用抗凝藥物均能有效預防深靜脈血栓形成[15-16]。利伐沙班是一種直接Xa因子抑制劑，可對凝血機制的級聯瀑布效應中共同通路起始環節的Xa因子產生抑制作用而發揮抗凝作用，無抗凝血酶Ⅲ的介導，可影響凝血瀑布的內、外源性途徑。利伐沙班可有效預防深靜脈血栓形成，可將有臨床癥狀的血栓栓塞危險度降低64%，將終點事件發生率降低49%[17-18]。研究[19]比較了7種新型口服抗凝藥的有效性，利伐沙班對靜脈血栓栓塞癥的效果僅次于阿哌沙班。

本研究結果顯示，隨著干預時間的延長，3組的血液流變學指標、凝血功能指標和D-二聚體水平均呈不同程度升高，對照組在無干預的情況下，升高程度較利伐沙班組和華法林組明顯，利伐沙班組和華法林組比較之間的差異很小，提示利伐沙班與華法林對骨科創傷患者體內微觀環境的影響相似，能夠有效改善血液流變學和凝血功能。從宏觀上比較，利伐沙班組的靜脈栓子檢出率為2.0%，華法林組為0，對照組為14.0%，對照組無干預靜脈栓子檢出率明顯提高，可見預防性抗凝可使骨科創傷患者獲益。利伐沙班作為一種新型的抗凝藥，抗凝效果雖顯著，但可能增加出血并發癥。一項涵蓋13123例樣本數的多中心研究表明，利伐沙班會增加切口并發癥[20]。研究[21]表明，利伐沙班比低分子肝素和阿司匹林更容易引起切口瘀斑、泌尿系統、消化系統等部位的出血。本研究結果顯示，利伐沙班和華法林主要是引起小出血，差異比較無統計學意義。

綜上所述，利伐沙班能有效預防下肢靜脈血栓形成，安全性較高，且用藥方便，可作為優選。但本研究樣本數較小，利伐沙班作為一種新藥，臨床應用時間尚短，有必要對其有效性和安全性作進一步觀察。