光動力治療瘢痕疙瘩療效觀察

陳 黎，張丹群，陳彩鳳

(福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院 福建省立醫(yī)院皮膚科，福建 福州，350001)

瘢痕疙瘩（keloid）是一種皮膚內(nèi)結(jié)締組織過度增生引起的良性皮膚腫瘤，常繼發(fā)于皮膚外傷后或炎癥史，也可自發(fā)形成［1］。其皮損呈持續(xù)性生長，病變常常超過原始皮膚損傷范圍，外觀表現(xiàn)為高出皮膚表面，質(zhì)地較堅韌，患者常感覺劇烈瘙癢或疼痛。目前臨床治療瘢痕疙瘩的方法很多，如局部注射，手術(shù)切除，放射治療，激光治療等，但療效均不甚理想且復(fù)發(fā)率較高，同時還可能出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。因此，尋求一種高療效，低復(fù)發(fā)，低不良反應(yīng)的新型治療方法意義重大。我科于2017年6月～2019年8月采用5-氨基酮戊酸光動力（ALA-PDT）治療49例瘢痕疙瘩患者取得了較為滿意的療效，現(xiàn)報告如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月～2019年9月就診我科門診的瘢痕疙瘩患者共96例，隨機分為治療組和對照組，其中治療組49例，男28例，女21例，患者一般資料詳見表1，兩組患者平均年齡，平均病程，皮損數(shù)量，瘢痕平均長徑及平均厚度比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合瘢痕疙瘩臨床或病理診斷標(biāo)準(zhǔn)；②入院前 6個月未接受過其他治療；③皮損處無破潰，無真菌或細(xì)菌感染；④年齡≥18歲，病程＜5年；⑤無嚴(yán)重高血壓，糖尿病、肝腎功能不全或免疫系統(tǒng)缺陷等；⑥無妊娠或哺乳；⑦無光敏劑過敏史。

1.2 儀器和方法

治療組予滾輪微針預(yù)處理后采用ALA-PDT治療，儀器為光動力治療儀（型號 LED-EB，武漢亞格光電技術(shù)有限公司），患者皮損處消毒后先予0.5mm滾輪微針(規(guī)格540針，0.5mm，廣州遠想生物科技有限公司生產(chǎn))沿同一方向來回滾動2次，再均勻涂抹20%5-氨基酮戊酸溶液（商品名：艾拉，上海復(fù)旦張江公司生產(chǎn)，規(guī)格118 mg/支，5-aminolevulinic acid，ALA）并予保鮮膜封包3小時，依據(jù)皮損的嚴(yán)重程度調(diào)整ALA的用量，然后予635nm的光照射20分鐘（80mw/cm2），照射過程中若出現(xiàn)疼痛難忍時予賽諾秀Elite冷風(fēng)機（冷風(fēng)溫度為4～5℃）吹風(fēng)1分鐘，照射結(jié)束后用冰袋冷敷20分鐘以緩解局部不適癥狀，每10天治療1次，共4次。對照組患者予以復(fù)方倍他米松治療，皮損處常規(guī)消毒后，用注射器抽取復(fù)方倍他米松注射液（商品名得寶松，上海先靈葆雅公司生產(chǎn)）1 m1，與2%利多卡因注射液1ml混勻后平行注射入瘢痕組織內(nèi)直至皮損顏色泛白(避免注射到皮下，以免引起正常皮膚組織萎縮)，較大皮損間隔1cm為一個注射點，單次注射最大量不超過2m1，每3周注射1次，共3次。

1.3 療效及復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)

治療前后使用超聲生物顯微鏡（MD-300型，天津邁達醫(yī)療器械公司生產(chǎn)）對患者瘢痕疙瘩進行厚度測量并記錄數(shù)據(jù)，采用溫哥華瘢痕量表（VSS）對瘢痕恢復(fù)情況進行評分（包括厚度、柔韌性、色澤、血管分布等方面），范圍0～15分，分值越低表示瘢痕恢復(fù)程度越高。瘢痕變平，變軟后又高出皮面＞2mm，且呈進行性生長判定為瘢痕復(fù)發(fā)。

1.4 隨 訪

治療結(jié)束后第1，3，6個月進行隨訪，觀察療效，不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

治療前兩組患者瘢痕厚度、VSS評分均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），治療療程結(jié)束后兩組患者瘢痕厚度、VSS評分均降低，組內(nèi)比較提示有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），組間比較提示兩組無顯著差異（P＞0.05）。治療后1個月兩組患者的瘢痕厚度及VSS評分繼續(xù)降低，組間比較無顯著差異（P＞0.05），治療后3個月，6個月治療組患者瘢痕厚度及VSS評分繼續(xù)降低，對照組患者瘢痕厚度及VSS評分逐漸增高，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）（見表2，3）。部分治療組患者光動力治療前后皮損見圖1。

2.2 不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)

治療組有8例患者（16.33%）在治療過程中及治療后24小時內(nèi)出現(xiàn)灼熱，疼痛，紅腫，于冰敷后緩解；對照組有6例患者（12.77%）出現(xiàn)程度不等的疼痛，皮膚萎縮及毛細(xì)血管擴張。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后第1個月，兩組均無復(fù)發(fā)病例，治療后3個月，治療組1例（2.04%）復(fù)發(fā)，對照組5例（10.64%）復(fù)發(fā)；治療后6個月，治療組3例（6.12%）復(fù)發(fā)，對照組12例（25.53%）復(fù)發(fā)，見表4。兩組復(fù)發(fā)率比較具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。

3 討論

瘢痕疙瘩（keloid，KD)不同于普通瘢痕，是一種局限性纖維增生性皮膚病[2]，是遺傳易感個體的皮膚組織對于損傷產(chǎn)生病理性傷口愈合反應(yīng)的產(chǎn)物，以成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(特別是膠原蛋白)的大量堆積為主要特征[3]。臨床表現(xiàn)與肥厚性瘢痕最顯著的區(qū)別是具有蟹足樣突出且皮損超出原發(fā)損傷范圍，組織學(xué)上具有特征性的增厚的透明樣膠原束[4]。其發(fā)病機制尚未明確，故尋求一種高效的治療方法對臨床醫(yī)生是個挑戰(zhàn)。目前，雖然治療瘢痕疙瘩的藥物和方法有很多，如糖皮質(zhì)激素局部注射，點陣激光治療等，雖能取得一定療效，但不良反應(yīng)（如疼痛，皮膚萎縮，細(xì)菌感染等）明顯且復(fù)發(fā)率較高[5]。光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)是近幾年興起的一種新的無創(chuàng)性物理治療方法，它對異常增生的細(xì)胞具有選擇性殺傷作用，而對正常的細(xì)胞或組織損傷較輕微。應(yīng)用ALA-PDT治療瘢痕疙瘩的作用機理為[6]：ALA光敏劑可選擇性高濃度地聚集在瘢痕組織的細(xì)胞內(nèi)，在波長635 nm的紅光激發(fā)下，產(chǎn)生單態(tài)氧等光毒性物質(zhì)，引起細(xì)胞膜、線粒體和核酸的損傷，使病灶細(xì)胞自然壞死，凋亡，從而選擇性清除病灶。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者治療前后瘢痕厚度比較 ()

表2 兩組患者治療前后瘢痕厚度比較 ()

注：*表示與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），**表示治療療程結(jié)束后。

表3 兩組患者治療前后VSS評分比較

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率及復(fù)發(fā)率比較 例（%）

圖1 a.治療前皮損，b-c分別為光動力治療結(jié)束后1個月，3個月，6個月皮損。

瘢痕組織中最主要的細(xì)胞是成纖維細(xì)胞（Fb），其生物學(xué)異常（包括大量增殖，持續(xù)產(chǎn)生膠原等細(xì)胞外基質(zhì)等）是瘢痕形成最主要的原因[7]。大量實驗研究表明轉(zhuǎn)化因子β1（TGF-β1）是促進瘢痕發(fā)生的重要因子，它可刺激成纖維細(xì)胞大量增殖分化，當(dāng)患者出現(xiàn)皮損或炎癥反應(yīng)時，TGF-β1呈高表達[8]。眾多研究亦表明，直接抑制TGF-β1信號蛋白及其受體表達可以不同程度緩解KD的形成[9,10]。因此，降低TGF-β1的表達，抑制成纖維細(xì)胞增殖是治療KD的重點。本研究治療組49例患者采用5-氨基酮戊酸光動力治療瘢痕疙瘩結(jié)果顯示，經(jīng)過4次治療后，患者瘢痕疙瘩的平均厚度及VSS評分均明顯下降，與治療前比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），表明光動力治療對瘢痕疙瘩療效顯著。在使用光敏劑前利用微針技術(shù)對患處皮膚進行預(yù)處理能刺穿皮膚角質(zhì)層，構(gòu)建直接的給藥通道，提高光敏劑的生物利用度，從而增加光動力的療效。錢革等的研究顯示ALA-PDT對增生性瘢痕組織的成纖維細(xì)胞的生長和增殖有明顯的抑制作用，可能是通過氧化損傷機制促進細(xì)胞壞死和凋亡從而實現(xiàn)抑制瘢痕組織增生[11]。亦有實驗證實ALAPDT能降低 TGF-β1含量，減輕成纖維細(xì)胞合成和細(xì)胞外基質(zhì)沉積。治療后1個月，3個月及6個月對患者進行隨訪，結(jié)果顯示即使停止治療，該組患者瘢痕疙瘩的平均厚度及VSS評分仍呈進行性下降，且與治療前比較亦有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），其中1例患者（2.04%）在治療后3個月復(fù)發(fā)，3例患者（6.12%）在治療后6個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示光動力療法對瘢痕組織的抑制作用較持久，并非停止治療后就不再起效。但目前尚沒有明確的證據(jù)表明ALA-PDT抑制成纖維細(xì)胞的持續(xù)時間長短。

對于瘢痕疙瘩的治療，臨床上還經(jīng)常應(yīng)用包括類固醇激素注射等減少炎癥的方法[12]。本研究對照組47例患者使用復(fù)發(fā)倍他米松注射液（得寶松）皮損內(nèi)注射，它是一種長效糖皮質(zhì)激素，包括二丙酸倍他米松和倍他米松磷酸鈉，可通過抑制 PDGF基因的表達、減少TGF-β1的釋放，從而抑制成纖維細(xì)胞的增殖，減少膠原纖維和糖胺聚糖的合成，促進瘢痕組織逐漸變薄，軟化[13]。除了能抑制成纖維細(xì)胞增生外，得寶松還具有較強的縮血管及抗炎特性，可減輕瘙癢，疼痛癥狀，經(jīng)過3次注射治療后，本組患者瘢痕的平均厚度及VSS評分明顯下降，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），表明糖皮質(zhì)激素治療瘢痕疙瘩療效明確。治療后1個月患者瘢痕的厚度及VSS評分繼續(xù)下降，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），且無復(fù)發(fā)病例，提示長效激素在皮損內(nèi)能持續(xù)發(fā)揮藥效。治療后3個月及6個月，患者瘢痕厚度及VSS評分不再繼續(xù)下降，與治療結(jié)束時比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），且有12例（25.53%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，表明3個月后得寶松已不再繼續(xù)發(fā)揮作用，成纖維細(xì)胞繼續(xù)增殖，瘢痕組織逐漸增厚。

綜上所述，本研究中ALA-PDT治療瘢痕疙瘩效果明確，療效較持久，不良反應(yīng)較少，療程結(jié)束后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率低，有效緩解患者痛苦，值得臨床推廣使用。但本研究中患者僅隨訪6個月，遠期療效觀察及復(fù)發(fā)率尚有待于長期大樣本的研究。另外，對于病程較長（≥5年）或皮損較厚的患者建議先行激光治療或局部注射治療使皮損變薄后再予光動力治療。