可回收鈀催化沙坦聯苯的合成研究進展

秦山林，高銀紅，孫佳烽，張 強*

(1.蘇州科技大學 化學生物與材料工程學院，江蘇 蘇州 215009；2.蘇州科技大學 天平學院，江蘇 蘇州 215009)

高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一。以氯沙坦鉀、纈沙坦等為代表的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應用開辟了高血壓治療的一個新途徑，它們以其對AT1受體的高選擇性、僅作用于AngⅡ受體而對其他受體不產生作用的高特異性以及無激動劑的作用的顯著特點，以及口服有效、作用時間長、無ACEI副作用等優點被廣泛看好，在上市后的短短數年間，即成為市場上最具有發展潛力的降壓藥[1]。沙坦聯苯，即2-氰基-4'-甲基聯苯，作為洛沙坦、厄貝沙坦、替迷沙坦、坎地沙坦等藥物的關鍵中間體[2]，已得到廣泛使用。目前沙坦聯苯的合成方法主要包括：Meyer鄰茴香酸法、Kumada格氏試劑法、Suzuki偶聯法等[3-5]。Meyer鄰茴香酸法路線長、三廢多、不符合清潔生產要求。Kumada格氏法原料易得、催化劑成本低，但普遍需要無水無氧操作條件，存在設備要求高、產率較低等問題。Suzuki偶聯法合成路線簡單、反應條件溫和且收率高，然而Suzuki偶聯法普遍采用價格昂貴、毒性高的膦配體，且多數鈀催化劑難以回收重復使用，使得生產成本較高，不利于大規模工業化生產。因此，研究開發可回收鈀催化劑實現沙坦聯苯的高效合成受到國內外的廣泛關注，具有廣闊的應用前景。針對這一熱點領域，本文總結了近年來可回收鈀催化Suzuki偶聯合成沙坦聯苯的研究進展，并對其發展前景進行了展望。

1 聚合物負載鈀催化劑

有機高分子聚合物是負載金屬催化劑的常用載體之一。2017年南工業王軍組則通過鈀催化的三(4-碘苯基)胺與金剛烷基膦的碳-膦偶聯以及鈀催化三(4-碘苯基)胺與對苯二胺的碳-氮偶聯，制得含金剛烷基膦的聚苯胺負載納米鈀催化劑(Pd@PAN-Ad)，在低于0.1mol%鈀催化當量下催化鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(圖1)，以異丙醇和水為混合溶劑，100℃反應8h，沙坦聯苯的產率高達99%。此外，催化劑重復使用4次，沙坦聯苯的收率依然可達86%且溶液中鈀流失量低于7 ppb，具有很好的重復使用性能和穩定性[6]。

2 硅膠負載鈀催化劑

2013年加拿大的SiliCycle公司開發了一個商業化的硅膠負載鈀催化劑(SilicaCat DPP-Pd)，可有效催化百克級別的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸Suzuki偶聯實現規模化的制備沙坦聯苯，催化劑用量約為1mol%，碳酸鉀僅需1.1當量，乙醇回流反應1h，產率高達98%。該催化劑經過濾回收，但催化活性下降較為明顯，第四次使用時原料轉化率僅為30%，反應時間延長至24h，轉化率僅提高至60%(圖2)。反應液經ICP分析表明，催化劑循環利用過程中鈀和硅的流失較多，造成活性下降明顯[7]。

3 碳材料負載鈀催化劑

碳材料如活性碳、碳納米管、石墨碳等是制備高活性鈀催化劑的有效載體，而鈀碳是商業用途最為廣泛的固載鈀催化劑。2014年大連理工大學金子林組就使用商用的鈀碳催化劑催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的水相Suzuki偶聯反應，以異丙胺作堿，100℃反應1h，沙坦聯苯的產率高達98%。該方法中鈀用量較高(1.5mol%)，催化劑重復使用4次出現少量失活情況[8]。

2015年中南大學唐瑞仁組采用三聚氰胺高溫熱分解制備氮化石墨碳材料，絡合氯化鈀后經硼氫化鈉還原獲得高活性的氮化石墨碳負載納米鈀催化劑。該催化劑可在較低的催化當量(0.83mol%)、聚乙二醇-水體系催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯(圖3)，80℃反應0.5h，鄰溴苯腈的轉化率即為97.4%，非常高效。此外，催化劑重復使用5次活性無任何下降，沙坦聯苯的產率依舊保持在95%以上[9]。

4 可溶性鈀催化劑

2011年德國的Nowothnick等利用三相微乳體系實現鄰氯苯腈和鄰溴苯腈的Suzuki偶聯高效合成沙坦聯苯(圖4)，60℃反應1h，產率分別為94%和96%，且催化劑可重復使用4次活性無明顯下降[10]。

5 金屬有機框架材料負載鈀催化劑

金屬有機框架(MOFs)是由有機配體和金屬粒子或團簇通過配位自組裝構建的有機-無機雜化材料，具有可控的孔結構及超大的比表面，在氣體吸附與分離、傳感器、藥物緩釋、催化等領域具有重要用途。2015年Pascanu等制備了一系列Pd@MOF催化劑，可室溫下催化鄰溴苯腈和對甲基苯硼酸的Suzuki偶聯高效合成沙坦聯苯。

研究發現8%Pd@MOF催化劑活性最高，在1mol%鈀催化量下，20℃反應0.5h，產率可達93%，且在持續流反應體系中不需要替換催化劑即可實現11種類似物的合成[11]。

6 磁性納米鈀催化劑

以納米四氧化三鐵為代表的磁性納米粒子由于制備簡單、表面易修飾、生物相容性及磁響應性好等優點受到廣泛關注[12]。2018年本課題組利用自主設計合成的磁性納米鈀催化劑，以廉價的鄰氯苯腈為原料，催化劑用量為1.0mol%，碳酸鉀作堿，DMF體系，添加10mol%四丁基溴化銨，110℃反應12 h，沙坦聯苯收率可達92%(圖5)，且催化劑經簡單磁分離即可高效回收，重復使用4次，活性無明顯下降[13]。

7 結語

沙坦聯苯是目前臨床一線抗高血壓藥物的重要中間體，利用可回收鈀催化劑實現沙坦聯苯的高效合成研究意義重大，近年來這方面的研究也越來越多。目前，商業化的硅膠負載鈀催化劑SilicaCat DPP-Pd可有效催化百克級別的鄰氯苯腈和對甲基苯硼酸Suzuki偶聯實現規模化的制備沙坦聯苯，但鈀的催化用量較多且回收時鈀流失明顯，仍需進一步研究。可磁分離的納米粒子作為新型載體材料受到廣泛關注，磁性納米鈀催化劑兼具高活性和易分離的優點，其應用于沙坦聯苯的合成研究工作目前還較少，有待深入展開。