臍靜脈血清IGF-2水平與巨大兒發生的關系

王丹，嚴亞娜，范淑麗，蔡彩萍，王楸

溫州醫科大學附屬第一醫院，浙江 溫州 325015，1.兒科；2.產科

巨大兒（macrosomia，MAC）是指新生兒出生體質量（birth weight，BW）過大，WHO認為BW≥4 000 g 為MAC（不論胎齡大小）[1]。MAC嚴重威脅母兒健康，對于母親，MAC可造成剖宮產率增加、產程延長和產后出血等；對于新生兒，MAC通常造成產傷、圍產期窒息、肩難產，甚至死亡[2-4]。近年來研究發現，MAC成年后患肥胖癥、2型糖尿病和高血壓等代謝綜合征的風險顯著增加[5]。因此，MAC已經成為一個嚴峻的公共衛生問題。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF），包括IGF-1和IGF-2，是胎盤和胎兒生長發育的關鍵調控分子[6]。在胚胎和胎兒組織內，這兩種生長因子從受精卵形成至剛出生前都有大量表達。對IGF-2分子機制的深入探究發現，它能夠促進前脂肪細胞分化、脂肪過度生長，導致體脂過度沉積和肥胖[7]。但IGF-2是否與MAC發生相關，目前研究資料甚少。本研究通過檢測臍帶靜脈血IGF-2水平，分析其與新生兒BW、身長和重量指數（ponderal index，PI）等的關系，探討IGF-2在MAC發生與發展中的意義。

1 對象和方法

1.1 對象及分組 選擇2018年1月至2019年12月在溫州醫科大學附屬第一醫院產科出生的單胎足月活產的MAC為觀察組；再根據母親是否合并妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）分為兩個亞組：無GDM母親生產的MAC（nGDM-MAC），GDM母親生產的MAC（GDM-MAC）。選擇單胎足月活產的正常出生體質量兒（normal birth weight，NBW）為對照組[8]；再根據母親是否合并GDM分為兩個亞組：無GDM母親生產的NBW（nGDM-NBW），GDM母親生產的NBW（GDM-NBW）。

1.2 入選標準及排除標準 入選標準：①漢族；②母親年齡20～45歲；③自然受孕；④單胎妊娠；⑤胎齡37～41+6周；⑥5 min Apgar評分≥8分。排除標準：①患有GDM以外其他基礎疾病或并發癥（如妊娠期高血壓、肝炎、肝內膽汁淤積癥、慢性腎病等）的產婦所生產的新生兒；②5 min Apgar評分＜8分；③嚴重出生畸形和遺傳代謝性疾病。最終入選MAC共61例，其中22例出生于GDM母親，39例出生于非GDM母親；入選NBW共60例，其中28例出生于GDM母親，32例出生于非GDM母親。本研究經溫州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會批準，所有研究對象均由監護人簽署知情同意書。

1.3 MAC和NBW的診斷標準 MAC為BW≥4 000 g的新生兒；NBW為BW≥2 500 g，且＜4 000 g的新生兒。GDM診斷標準：①空腹血糖≥7.0 mmol/L （126 mg/dL）；②75 g口服葡萄糖耐量試驗，空腹血糖≥5.1 mmol/L（92 mg/dL），服糖后1 h血糖≥10.0 mmol/L（180 mg/dL），服糖后2 h血糖≥ 8.5 mmol/L（153 mg/dL）；③隨機血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL）。母親高學歷為母親具有大學或以上學歷。

1.4 檢查方法 ①標本采集：新生兒娩出斷臍后，立即留取新生兒端臍靜脈血標本5 mL，1 000 r/min離心4 min后，留取血清，置于-80 ℃冰箱備用。②測定方法：通過ELISA法測定血清IGF-2濃度（購自美國R&D Systems公司）[9]。③生長發育指標測 量：于新生兒出生后1 h內進行。BW：新生兒出生后擦干羊水，用電子稱測量（精確至1 g）；身長：新生兒保持仰臥位，頭部接觸固定擋板，軀體和雙腿盡量伸展，保持平直，記錄結果（精確至0.1 cm）。 ④生長發育指標評估：出生PI=BW（g）×100/出生身長（cm）3[10]。Z評分法也用于評估新生兒的生長發育。BW Z=（實測BW-同胎齡兒平均BW）/同胎齡兒BW標準差；出生身長Z=（實測出生身長-同胎齡兒平均出生身長）/同胎齡兒出生身長。Z值有3種結 果：正值、0和負值，分別代表大于、等于和小于同胎齡兒的平均值。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS22.0統計軟件進行分析。計量資料用均±s 表示，2組間比較采用t 檢驗；計數資料用構成比或率表示，2組間比較采用χ2檢驗，不符合條件者使用確切概率法；兩個連續性變量的相關性采用Pearson相關分析法；連續性變量和分類變量的相關性采用Spearman相關分析法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組新生兒及產婦一般情況 MAC組的平均BW約為NBW組平均BW的1.3倍（P＜0.001）；2組平均BW Z值分別為0.32和2.47，MAC組的平均BW Z值約為NBW組平均BW Z值的7.7倍（P＜0.001）。與NBW組相比，MAC組的出生身長、出生身長Z值、PI和剖宮產率也顯著增加（P＜0.05）。但是，MAC組中母親初產婦的比例明顯低于NBW組（P=0.022）。2組性別比例、母親年齡和大學學歷構成比差異均無統計學意義 （P＞0.05）。見表1。

表1 2組新生兒及母親一般情況比較

2.2 2組新生兒臍靜脈血IGF-2測定結果 MAC組的IGF-2水平約為NBW組的1.3倍（P＜0.001）。根據母親是否合并GDM對IGF-2水平進行分層分析發現：MAC組內，臍靜脈血清IGF-2水平差異有統計學意義（P=0.046）；NBW組內，臍靜脈血清IGF-2水平差異也有統計學意義（P＜0.001）。見表2。

表2 2組新生兒臍靜脈血清IGF-2水平比較（ ±s，ng/mL）

表2 2組新生兒臍靜脈血清IGF-2水平比較（ ±s，ng/mL）

與NBW組比：aP＜0.01；與nGDM-NBW組比：bP＜0.05；與nGDM-MAC組比：cP＜0.01

組別 例數 IGF-2 NBW組 60 168.11±15.63 nGDM-NBW組 32 161.48±12.09 GDM-NBW組 28 175.69±15.95b MAC組 61 219.79±29.31a nGDM-MAC組 39 214.18±29.50 GDM-MAC組 22 229.71±26.80c

2.3 臍靜脈血清IGF-2 與新生兒和母親各因素的相關性 新生兒臍靜脈血清IGF-2水平與新生兒生長指標BW、BW Z值、出生身長、出生身長Z值和PI均呈顯著正相關（r=0.678、0.799、0.566、0.662、0.600，均P＜0.001）。IGF-2水平也與胎齡呈正相關，隨著胎齡的增加，IGF-2水平也逐漸升高（r=0.273，P=0.002）；但與母親年齡、母親高學歷、初產和新生兒性別無相關性。見圖1和表3。

3 討論

IGF-2，又稱生長調素A，通過內分泌、自分泌和旁分泌機制促進細胞增殖、分化、程序性死亡和轉化[11]。IGF-2在胚胎和胎兒組織中廣泛表達，而成人僅少量表達于肝臟、腦膜和脈絡叢。對轉基因小鼠的研究發現，與野生型小鼠相比，IGF1基因雜合和純合缺失小鼠的BW分別下降10%～20%和40%；而IGF-2基因雜合缺失小鼠的BW下降達60%[12]。而且，不管在孕婦和胎兒循環中，還是在胎盤組織中，IGF-2水平均顯著高于IGF-1（3～10倍）[13-14]。以上證據說明IGF-2是胎兒生長發育的重要調控分子。對人類宮內生長遲緩（intrauterine growth retardation， IUGR）兒的研究也發現，IUGR兒體內IGF-2 基因甲基化水平下降，IGF-2 基因表達減少[15]。相反，IGF-2 基因過度表達與過度生長綜合征（Beckwith-Wiedemann syndrome，BWS）相關[16]。在肥胖成人中，IGF-2水平與中樞性肥胖和總體質量增加呈正相關；LAUSZUS等[17]對孕婦外周血IGF-2水平和胎兒BW的相關性分析發現，孕母外周血血清IGF-2水平越高，胎兒BW越大。本研究結果顯示，臍靜脈血清IGF-2水平與新生兒BW、BW Z值、出生身長、出生身長Z值和出生PI呈正相關，與上述研究結果相符，提示臍靜脈血清IGF-2水平與胎兒生長發育密切相關，可能參與MAC的發生。

在胎兒期，IGF-2 的表達呈動態變化。在妊娠早期，孕婦血清IGF-2通常維持在較低水平；在妊娠中后期（約孕22周）起開始逐漸增加；在妊娠晚期，IGF-2維持在較高水平，且與胎齡呈正相關[18]。 本研究結果也顯示，臍靜脈血清IGF-2水平與胎齡相關，隨著胎齡的增加，IGF-2水平也隨之增加（P= 0.002）。胎齡為胎兒BW最重要的影響因素，兩者呈正相關。本課題組既往研究也發現，胎齡是MAC的危險因素[4]。在孕足月后，尤其是胎齡40周以后，胎兒體質量的增加主要表現為皮下脂肪的堆積[19]。體外研究發現，過表達IGF-2可促進前脂肪細胞成脂分化，誘導脂肪轉化因子表達增加；敲低IGF-2基因則抑制前脂肪細胞分化，脂肪細胞中脂滴減少[7]。 IGF-2還可以促進肌肉組織攝取葡萄糖并將其轉化為脂質和蛋白質[20]。以上資料提示IGF-2是脂肪代謝的重要調控因子。本研究納入的對象均為胎齡37～41+6周的足月兒，因此，IGF-2可能通過增加脂質沉積促進足月兒體質量的增長。

表3 臍靜脈血清IGF-2水平與其他因素的相關性分析

本研究還發現，在MAC和NBW組中，GDM母親娩出新生兒的臍靜脈血清IGF-2水平顯著增高。國外學者發現孕期高糖攝入可以增加胎盤IGF-2 表達[14]。 WANG等[9]研究也發現，相比于非GDM孕婦，GDM孕婦娩出新生兒的臍靜脈血清IGF-2水平顯著升高，與本研究結果一致。GDM母親在孕期中通常有血糖間斷性地升高，高水平的葡萄糖會通過胎盤進入胎兒循環，引起胎兒高血糖。IGF-2在結構上與胰島素有同源性，因此IGF-2也具有胰島素樣的降血糖作用：在肝臟組織中，IGF-2 可以減少肝細胞的葡萄糖產生和排出，并促進單糖合成為糖原；在肌肉組織中，IGF-2通過加速葡萄糖攝取和氧化，促進脂質和蛋白質合成[7，21]。因此，GDM對臍血IGF-2表達的影響考慮與胎兒高血糖有關。本課題組前期多中心流行病學分析發現，GDM是MAC的危險因素[4]。在本研究中，相比于母親無GDM的MAC，母親合并GDM的MAC患兒的臍靜脈血清IGF-2平均水平升高（214.18 ng/mL vs. 229.71 ng/mL，P=0.046）。因此，GDM可能通過增加IGF-2合成，促進胎兒生長。

綜上所述，新生兒臍靜脈血清IGF-2 水平受母親GDM和胎齡的影響。IGF-2水平與新生兒生長指標，如：BW、BW Z值、出生身長、出生身長Z值和出生PI呈正相關，可反映胎兒的生長發育狀況。因此，臍靜脈血清IGF-2與胎兒生長發育密切相關，可能參加MAC的發生。