PEG-rhG-CSF次級預防對全腦全脊髓放療致血液學毒性的臨床療效觀察

馮會，高峰，王浩銘，王文華，劉蓮花，劉慶濤，黃丙儉

(臨沂市腫瘤醫院放療一科，山東 臨沂 276000)

全腦全脊髓照射(craniospinal irradiation，CSI)包括全腦照射野和全脊髓照射野。其常見的副作用是血液學毒性，導致發熱性中性粒細胞減少癥(febrile neutropenia，FN)、感染、敗血癥等相關并發癥，最終導致患者死亡風險的增加[1]，從而影響放療的順利進行。重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)可通過刺激體內中性粒細胞的增殖和分化來治療腫瘤化療、放療引起的中性粒細胞減少癥。但其半衰期短，需多次重復給藥，給臨床工作帶來諸多不便。聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子(pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF)是 rhG-CSF 經聚乙二醇化修飾而成的長效制劑，有研究表明[2-4]，可有效預防中性粒細胞減少癥的發生，提高了患者治療的依從性。本研究回顧性地分析了我院自2018年1月至2019年12月期間的15例行全腦全脊髓放療的患者資料，應用PEG-rhG-CSF次級預防中性粒細胞減少癥，為臨床中全腦全脊髓放療導致的骨髓抑制的防治提供了依據。

1 資料和方法

1.1 患者資料 自2018年1月至2019年12月期間在我院行全腦全脊髓放療的患者15例，男性11例，女性4例，男女性別比例為2.75∶1，年齡5～68歲，中位年齡34歲。經手術切除病理證實為小腦髓母細胞瘤7例，顱內生殖細胞瘤4例，室管膜母細胞瘤1例，原始神經外胚瘤1例，中樞神經系統白血病2例。所有患者治療前1個月未進行過化療，治療前查血常規、肝腎功能均在正常范圍，且無合并脊椎病理性骨折或脊髓壓迫癥。

1.2 治療方法 所有患者均行手術病理學證實，手術至放療間隔時間為12～60 d，中位時間30 d。所有患者均采用全腦全脊髓調強放療技術：患者取俯臥位，頭模聯合真空墊做體位固定，掃描范圍從頭頂至骶4下緣，包括全腦和全脊髓。在CT斷層上勾畫全腦全脊髓靶區定義為CTV，PTV為CTV外擴1 cm，瘤床區定義為GTVtb，PGTVtb為GTVtb外擴3 mm。危及器官包括雙側晶體、雙肺、心臟、雙腎、肝臟等結構。放療設備為Varian Clinic IX直線加速器，放射線為6MV X線，計劃系統為Eclipse 10.1版。計劃設計：采用逆向調強計劃系統設計放療計劃，處方劑量：全腦全脊髓腫瘤劑量36 Gy/20次，1.8 Gy/次，5次/周，二程針對瘤床區PGTVtb進行推量至54 Gy。通常采用頭部、胸部及腰骶部3個等中心設計照射野，射野之間相隔5 mm，防止在交野部位產生熱點。為防止冷點發生，采用交野部位定期移動，分別在照射7次、7次及6次時進行修改計劃，移動交野部位。危及器官限量在其耐受劑量范圍之內。其中11例患者行全腦全脊髓放療加瘤床區局部推量，4例僅行全腦全脊髓放療。每周復查血常規，特別是注意監測白細胞的變化。白細胞低于4×109L-1定義為白細胞降低，給予PEG-rhG-CSF 6 mg 單次皮下注射(安全劑量100 μg·kg-1，患者體重>45 kg者，使用6 mg；體重<45 kg者，使用3 mg)。若2周內再次出現白細胞減低，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治療；若2周后再次出現白細胞減低，可再次給予PEG-rhG-CSF 3 mg或6 mg單次皮下注射，直至白細胞升至正常范圍。血小板減少給予白介素-11 或促血小板生成素治療。輕度貧血患者密切觀察，未予特殊的針對性治療。

1.3 觀察指標 放療期間每周進行一次血常規檢查，觀察至末次治療4周以后。參照常見不良反應事件評價標準3.0版本(CTCAE3.0)進行分級。

1.4 用SPSS 17.0統計軟件對數據進行卡方檢驗，P≤0.05認為有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般資料 見表1。

表1 患者的臨床資料及各參數對骨髓抑制的影響

2.2 血液學毒性 全腦全脊髓放療期間次級預防應用PEG-rhG-CSF，15例患者均出現不同程度的白細胞減低，其中Ⅰ度有3例占20.0%，Ⅱ度有8例占53.3%，Ⅲ度有2例占13.3%，Ⅳ度有2例占13.3%。10例患者出現不同程度的血小板減低，其中I度有5例占33.3%，Ⅱ度有3例占20.0%，Ⅲ度有2例占13.3%，無Ⅳ度減低。5例患者出現不同程度的血紅蛋白下降，其中I度有3例占20.0%，Ⅱ度有2例占13.3%，無Ⅲ度減低。白細胞、血小板、血紅蛋白的Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制發生率分別為26.7%、13.3%、0.0%。單因素分析發現年齡、性別及病種之間的差異無統計學意義。詳見表2。

表2 15例患者的血液學毒性情況[例(%)]

當患者首次出現白細胞下降時及時應用足量PEG-rhG-CSF皮下注射，其中有3例在隨后2周內再次出現白細胞下降，給予rhG-CSF 5 μg·kg-1皮下注射解救治療。有6例在2周后再次出現白細胞減低，再次給予足量PEG-rhG-CSF皮下注射。2例患者因出現Ⅳ度血液學毒性中斷治療，中斷時間7～8 d，治療中斷的比率為13.3%。2例患者在放療后期出現Ⅲ度血液學毒性，為不影響放療療效，在積極升血治療及密切觀察病情的情況下，繼續完成放療療程。全組平均住院時間為45 d。2例(13.3%)患者在放療2周內即開始白細胞下降，13例(86.7%)患者在放療2～3周時出現，其中4例(26.7%)患者在放療3～4周以后達到Ⅲ、Ⅳ度下降。

2.3 副反應 本研究中，放療期間應用皮下注射PEG-rhG-CSF后，1例(1/15)患者發生輕度發熱，2例(2/15)患者發生骨關節疼痛，可耐受，未行針對性治療。

3 討論

全腦全脊髓放療主要用于治療小腦髓母細胞瘤、原發性中樞淋巴瘤有脊髓侵犯或腦脊液播散者、部分顱內生殖細胞瘤以及部分白血病的中樞預防性照射等[1,5]。由于輻射范圍大，包括顱骨、頸椎、胸椎、腰椎及部分骶骨等，而骨髓屬于輻射敏感組織，容易引起骨髓造血功能障礙，因此，骨髓抑制是全中樞照射中最常見的血液學毒性。骨髓抑制可引發FN、敗血癥、出血及感染，不僅限制了放療及后續化療的如期進行，也是導致放療時間延長的首要因素，并可增加患者的死亡風險[1]。Jeffries等[6]在1998年報導分析了全腦全脊髓放療的血液學毒性，研究發現33%的放療患者出現了Ⅲ～Ⅳ級的血液學毒性。Arnold等[7]觀察了行全腦全脊髓放療的63名髓母細胞瘤患者，發現28例(28/63)患者放療時間超過50 d，而導致放療時間延長的首要因素為血液學毒性。而趙向飛等[8]于2012年報道了30例髓母細胞瘤在全腦全脊髓放療中出現Ⅲ～Ⅳ級的血液學毒性的發生率為53.3%，且有27例(27/30)患者因血液學毒性中斷治療，最長中斷時間為7 d。近幾年國內楊美玲、滕開原等分別報道全腦全脊髓常規放療的Ⅲ～Ⅳ級的骨髓抑制發生率為32.8%～41.2%[9-10]，接近國際水平。

在如何減輕全腦全脊髓放療的毒性方面，國內外在放療技術上進行了多次嘗試。Eric等[11]比較分析了不同射線照射髓母細胞瘤患者的血液學毒性，研究發現Ⅲ～Ⅳ級的白細胞減少及血小板減少均與照射方式有關，電子線放療組均高于光子放療組(62% vs 32%，P=0.018；21% vs 4%，P=0.053)，但是由于兩組患者年齡方面不平衡，該研究并沒有得出光子放療優于電子線放療的結論。國內付學海[12]回顧性分析了42例中樞神經系統腫瘤患者分組行標準全腦全脊髓照射(連續照射)和分段照射(先全腦后全脊髓)兩種類型，觀察不同照射方式的近期療效、不良反應、血液學毒性、遠期療效以及復發情況。結果顯示分段照射不僅延長了放療療程、加重了不良反應，且進一步的長期隨訪結果顯示復發率高于連續照射組，分段照射并未使患者得到明顯的生存獲益，仍以連續照射為佳。何東杰等[13]回顧性分析26例中樞神經系統腫瘤患者的臨床資料，采用全腦三維適形及全脊髓調強放療技術，結果顯示調強放療組的劑量分布均勻，安全性良好，早期及晚期副反應均可接受。謝秋英等[14]進一步證實全中樞神經系統調強放療可明顯改善靶區劑量的適形度和均勻性，并能有效減小擺位誤差對銜接區域劑量的影響。

放療技術的改進可以明顯改善照射靶區的適形度和均勻性，減輕了遠期不良反應的發生風險，但目前尚無資料顯示可以減輕血液學毒性。因此，在全腦全脊髓放療期間應密切監測血常規的變化，盡早發現并及時干預仍是目前預防重度骨髓抑制、保證放療順利進行的首要手段。rhG-CSF可以減少放化療后FN的發生率，從而降低醫療費用，改善患者的生活質量。但因其半衰期短，需要每日注射，給治療帶來了不便。PEG-rhG-CSF經過PEG化修飾，分子量增加，較難通過腎臟清除，其血漿半衰期明顯延長，可達47 h，已進入臨床應用，且多個臨床試驗[3-4]已經證實其療效與安全性。2017年中國臨床腫瘤學會(CSCO)與2019年美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)均制定指南，推薦PEG-rhG-CSF用于預防FN，使用方便，每個化療周期僅需使用1次，不僅提高了患者的依從性，更有效地保障了患者的安全及化療方案足劑量與足療程的實施。目前，初級預防與次級預防的療效在臨床中尚存爭議，在我國臨床實踐中主要用于次級預防。在藥物經濟學方面，研究認為PEG-rhG-CSF初級預防比次級預防更具成本-效益[15]。但在治療療效方面，國內多中心機構在實體腫瘤的化療方面研究火熱，取得初步成果。黃慧強等[16]研究認為在淋巴瘤化療患者中，PEG-rhG-CSF初級預防FN的發生率低于次級預防；江澤飛等[17]發表的多中心隨機對照Ⅳ期臨床試驗研究，在乳腺癌應用中也得到一致的結果；李惠平等[18]研究顯示，在非髓性惡性腫瘤中，也得出初級預防組的療效優于次級預防。但在放療方面的研究資料相對偏少。

本研究顯示，在全腦全脊髓放療中，應用PEG-rhG-CSF支持下出現的Ⅲ～Ⅳ級的骨髓抑制發生率為26.7%，遠低于rhG-CSF支持下的重度骨髓抑制的發生率(32.8%～53.3%)[8-10]，且未出現明顯的毒副反應，顯著減少了因血液學毒性導致的放療暫停的發生率，縮短了放療療程，值得在臨床推廣應用。本研究中樣本量較少，且為單中心、單臂研究，在患者選擇上也可能存在偏倚，結果需隨機對照、更大樣本研究的進一步驗證。下一步我們將開展PEG-rhG-CSF初級預防全腦全脊髓放療等相關方面的前瞻性研究。