COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的危險因素及年齡校正Charlson合并癥指數(shù)對其的預測價值

王合榮，于洪志，李莉，華靜娜，王星，周洋洋，吳琦，謝祎

1天津市海河醫(yī)院天津市呼吸疾病研究所，天津300350；2天津醫(yī)科大學總醫(yī)院空港醫(yī)院

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠狀病毒（SARA-CoV-2）引起的急性呼吸道傳染病，該病發(fā)生隱匿且發(fā)展迅速，嚴重時可以快速發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、膿毒血癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙等。因此，掌握COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的危險因素，早期識別潛在轉(zhuǎn)重癥患者并積極干預對提高患者的生存率非常重要。年齡校正Charlson合并癥指數(shù)（aCCI）是一種應用較廣泛的合并癥評分體系，多應用于腫瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等慢性疾病中，可以作為多種疾病預后及惡性事件的預測工具，但關于aCCI對COVID-19病情惡化的預測價值目前尚無報道［1-2］。天津市海河醫(yī)院為天津市COVID-19的惟一定點醫(yī)院，我們回顧性收集了天津市海河醫(yī)院2020年1月—3月收治的133例確診COVID-19患者的臨床資料，分析患者病情變化的相關危險因素，并探討aCCI對COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2020年1月—3月天津市海河醫(yī)院收治的133例成人COVID-19確診患者的臨床資料，剔除3例資料不全者（1例入院不到48 h死亡，2例實驗室檢查指標不全），共有130例患者符合研究要求。將130例患者根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳對COVID-19診療方案進行臨床分型，共分為輕型、普通型、重型及危重型［3］。入院病情臨床分型：輕型3例，普通型92例，重型32例，危重型3例；住院過程中病情變化：由輕型轉(zhuǎn)為普通型1例，普通型轉(zhuǎn)為重型18例、危重型4例，重型轉(zhuǎn)為危重型4例。根據(jù)本研究需要，選擇輕癥（輕型及普通型）未轉(zhuǎn)重癥（重型、危重型）者73例及輕癥轉(zhuǎn)重癥者22例作為研究對象。

1.2 aCCI評分方法 aCCI量表共納入19個不同的Charlson合并癥，通過計算患者所有合并癥的總分再與年齡積分相加得到aCCI。以下合并癥評分為1分：心肌梗死、充血性心力衰竭、周圍血管疾病、腦血管疾病或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、癡呆/阿爾茨海默病、慢性阻塞性肺疾病/哮喘、類風濕關節(jié)炎或結(jié)締組織疾病、消化性潰瘍、輕度肝病和無并發(fā)癥的糖尿病；以下合并癥評為2分：偏癱、中重度慢性腎病、糖尿病伴終末器官損傷、無轉(zhuǎn)移的實體瘤（從診斷開始超過5年不包括在內(nèi)）、白血病和淋巴瘤；以下合并癥評分為3分：中度或重度肝病；以下合并癥評分為6分：轉(zhuǎn)移性實體瘤和HIV/AIDS。年齡積分：40歲后的每10年壽命增加1分，最高4分（50～＜60歲為1分、60～＜70歲為2分，70～＜80歲為3分，≥80歲為4分）。

1.3 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥危險因素分析方法 通過查閱電子病歷，收集并比較COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者的一般臨床資料（性別、年齡、Charlson合并癥、原發(fā)性高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、aCCI）及白細胞（WBC）、中性粒細胞（N）、淋巴細胞（L）、中性粒細胞淋巴細胞比值（NLR）、D-二聚體、血清鈉（Na）、白蛋白、C反應蛋白（CRP）及白細胞介素6（IL-6）等實驗室檢查指標。采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以-x±s表示，組間比較行方差分析；偏態(tài)分布的計量資料以［M（P25，P75）］表示，組間比較行非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，組間比較行χ2檢驗；將P＜0.2的變量納入多因素COX回歸模型，以確定COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.4 aCCI對COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預測價值分析方法 繪制受試者工作特征（ROC）曲線并計算曲線下面積（AUC），根據(jù)Youden指數(shù)得到最佳閾值，計算敏感度、特異度來判斷aCCI的預測價值。

2 結(jié)果

2.1 COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者的臨床資料比較 輕癥轉(zhuǎn)重癥患者年齡［（60.09±11.44）歲］高于未轉(zhuǎn)重癥者［（43.66±14.18）歲］，P＜0.05；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者中Charlson合并癥（81.8%）、原發(fā)性高血壓（45.5%）、糖尿病（31.8%）及冠心病（18.2%）比例均高于未轉(zhuǎn)重癥者（分別為38.4%、15.1%、6.8%、5.5%），P均＜0.05；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者中有吸煙史比例（27.3%）與未轉(zhuǎn)重癥者（9.6%）比較無統(tǒng)計學差異。輕癥轉(zhuǎn)重癥患者L、Na及白蛋白水平均低于未轉(zhuǎn)重癥者，aCCI、NLR、CRP及IL-6水平均高于未轉(zhuǎn)重癥者（P均＜0.05）；輕癥轉(zhuǎn)重癥患者WBC、N及D-二聚體水平與未轉(zhuǎn)重癥者比較無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥與未轉(zhuǎn)重癥患者aCCI、血細胞、NLR、D-二聚體、Na、白蛋白、CRP、IL-6比較［-x± s/M（P25，P75）］

2.2 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素多因素COX回歸分析顯示，L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL、aCCI≥3分為COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素。見表2。

表2 COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的多因素COX回歸分析結(jié)果

2.3 aCCI對COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，aCCI預測COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的AUC為0.847，最佳閾值為2.5分時的特異度為0.890、敏感度為0.682。見圖1。

3 討論

圖1 aCCI預測COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的ROC曲線

本研究130例COVID-19患者中，我們發(fā)現(xiàn)根據(jù)入院病情分型后給予對癥治療，仍有患者病情進展，其中23.2%的患者由輕癥發(fā)展為重癥。于是，我們將輕癥轉(zhuǎn)重癥患者與未轉(zhuǎn)重癥者進行了比較，分析了患者入院時的常見實驗室檢查結(jié)果，并將年齡及相關合并癥應用aCCI進行了綜合評估。結(jié)果顯示，年齡較大的患者更易發(fā)展為重癥，這可能與老年人免疫力低下且多伴有合并癥有關。另外，伴有Charlson合并癥以及糖尿病、原發(fā)性高血壓、冠心病的患者發(fā)展為重癥的比例更高，可能因為患者長期處于疾病狀態(tài)，機體免疫力低下；而且，糖尿病、原發(fā)性高血壓及冠心病患者更可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮損傷；一些患者服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）藥物治療慢性疾病，這些藥物可能會影響氣道上皮細胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體的表達，導致機體病毒載量增加，從而引起病情惡化。ACE2在氣道上皮細胞中大量表達，被確定為SARS病毒（SARS-CoV）的受體，在SARS-CoV誘導的肺損傷中起關鍵性作用［4］。一項Meta分析顯示，糖尿病及高血壓、心血管疾病以及吸煙患者更易發(fā)展為危重癥，預后不良［5］。但本研究未發(fā)現(xiàn)吸煙與疾病惡化的關系，可能與本研究樣本量較小有關。

多項研究顯示，COVID-19患者會出現(xiàn)L計數(shù)下降［6-7］。本研究結(jié)果顯示，L＜0.8×109/L是COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素，提示出現(xiàn)L計數(shù)降低的輕癥患者更可能發(fā)展為重癥，L計數(shù)＜0.8×109/L是COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的預警信息。這可能因為病毒感染影響人體免疫系統(tǒng)，免疫反應過強會導致免疫消耗，而L也可能遷移至炎癥部位，從而導致外周L計數(shù)下降。所以，在預估患者病情時，L計數(shù)及其變化需要重點關注。另外，我們還發(fā)現(xiàn)IL-6＞10 pg/mL為COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素。IL-6升高，提示患者炎癥反應劇烈，可能會出現(xiàn)炎癥風暴，從而引發(fā)多器官功能損傷。LIU等［8］研究發(fā)現(xiàn)，CRP與COVID-19病情嚴重程度相關，在輕癥患者出現(xiàn)CRP升高時，可能存在重癥轉(zhuǎn)化的可能，需要重點監(jiān)測。HUANG等［9］研究結(jié)果顯示，20%的COVID-19患者存在凝血功能異常，D-二聚體升高時血液處于高凝狀態(tài)，提示病情惡化。本研究發(fā)現(xiàn)，輕癥轉(zhuǎn)重癥患者CRP水平雖高于未轉(zhuǎn)重癥者，但未發(fā)現(xiàn)其為獨立危險因素；這可能是由于本研究樣本量較小，尚需要后續(xù)的大樣本研究進行驗證。

在臨床工作中，aCCI可以幫助醫(yī)生選擇最佳的治療方式。基于此，我們將aCCI引入COVID-19的研究［10］。COX 回歸分析提示，aCCI≥3分可以作為COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的獨立危險因素；ROC曲線顯示，aCCI對COVID-19患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的預測具有較高的特異度。aCCI評分主要通過患者的年齡及相關合并癥獲得，可以更好地反映年齡及相關合并癥對疾病的影響；且在問診過程中即可對病情迅速做出判斷，尤其對于輕癥患者，可以預測其轉(zhuǎn)為重癥的可能性，提前予以重視及預防。由于COVID-19為傳染性疾病，對檢驗室要求高，IL-6等指標獲得需要一定的時間；而通過aCCI評分可以更迅速地對患者的病情發(fā)展進行預判，從而提高患者的存活率。aCCI評分對于患者由重型轉(zhuǎn)為危重型能否有預測價值，由于我們的病例較少，還有待在臨床實踐中進行大樣本的多中心研究。

綜上所述，aCCI評分≥3分、L＜0.8×109/L、IL-6＞10 pg/mL為COVID-19患者由輕癥轉(zhuǎn)為重癥的獨立危險因素。aCCI對預測COVID-19輕癥轉(zhuǎn)重癥患者具有一定的價值，可作為快速預測COVID-19患者病情變化并早期干預的預測指標。但本研究為單中心研究，因病例較少存在一定局限性，尚需后續(xù)進一步驗證。