子癇前期危險因素在不同亞型中的特點

余 憶 王誠潔（綜述） 顧蔚蓉（審校）

（復旦大學附屬婦產科醫院產科 上海 200011）

子癇前期是一種累及母體各系統功能的妊娠期高血壓疾病，表現為妊娠20周后新發的高血壓（收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg）伴隨至少一個器官或系統的功能障礙，如蛋白尿、心力衰竭、胎兒生長受限等。子癇前期在全球發病率為2%～8%［1-2］，是導致孕產婦、胎兒患病和死亡的重要原因。子癇前期也是母體遠期慢性疾病和成年后代心血管疾病的高危因素。根據發病時間，子癇前期通常分為早發型（＜34周）和晚發型（≥34周），部分研究根據分娩時間將其分為早產型（＜37周）和足月型（≥37周）［1，3-5］。第二種分類方法側重于子癇前期對早產等不良圍產結局的影響，本文主要基于前一種分類進行討論。早發型與晚發型子癇前期在研究中通常表現出不同的流行病學和病理學特征。晚發型子癇前期的發病率約為早發型的10倍［6］，而后者往往伴隨著更多的母胎不良結局，比如嚴重的高血壓、胎兒生長受限、母胎死亡等。病理學上，早發型子癇前期患者的胎盤組織更多表現為發育不良、血管病變（如蛻膜動脈病變、蛻膜小動脈粥樣硬化和絨毛缺血性梗死等），晚發型則更容易出現胎盤炎性病變（如臍血管炎、急性絨毛膜羊膜炎、慢性絨毛炎和慢性漿細胞性蛻膜炎等）［7］。

通常認為不同亞型的子癇前期在發病機制上具有一定的異質性。廣為接受的“兩階段學說”認為［8］，子癇前期患者在妊娠早期發生子宮螺旋動脈重鑄障礙，造成胎盤淺著床，發生氧化應激反應，釋放胎盤因子進入母體循環系統，誘發炎癥級聯效應和全身血管內皮系統損傷，繼而出現胎盤血管動脈粥樣硬化、缺血梗死，導致一系列子癇前期臨床癥狀。對于慢性炎癥狀態（如肥胖、慢性高血壓、自身免疫系統疾病等）的女性來說，一方面其自身失衡的免疫系統可能會對妊娠早期子宮螺旋動脈重鑄的過程產生干擾；另一方面，無論妊娠早期是否有明確的胎盤形成不良，其血管內皮系統對于胎盤因子的刺激會反應更敏感。一般認為，在妊娠較早期發生胎盤淺著床，會使全身血管內皮系統損傷、產生炎癥反應有較長的作用時間，相對容易發生早發型子癇前期。而晚發型子癇前期的發生受到妊娠前期及妊娠期間母體的全身狀態影響更多。

不同危險因素在促成各亞型子癇前期發展中的作用也各有偏重，主要源于孕婦的一般情況和既往史，本文將重點討論各個危險因素在早發型和晚發型子癇前期中的作用及可能的相關機制。

子癇前期病史、初產妊娠、妊娠間隔Hernández-Díaz等［9］研究顯示，既往有過一次子癇前期病史者中14.7%會再發子癇前期，而既往2次妊娠并發子癇前期者有31.9%會再發子癇前期。在該研究中，初次妊娠的子癇前期發病率為4.1%，既往無子癇前期病史的經產婦并發子癇前期只有1%。提示既往子癇前期病史和初產妊娠都是子癇前期的危險因素，不伴子癇前期病史的經產妊娠可能是一種保護因素。既往早發型子癇前期者相較于晚發型有更高的再發可能，且兩種亞型再發早發型子癇前期可能性更高［9-10］。盡管再發子癇前期會受到其他因素影響，如高齡（年齡≥35歲）、糖尿病、慢性高血壓、肥胖等［11］，在矯正這些混雜因素后，子癇前期病史對下次妊娠的影響仍然存在統計學意義。女性更換性伴侶后或妊娠間隔10年及以上時，不伴子癇前期病史的經產妊娠對疾病的保護效應不復存在［12］。可能是由于母體反復接觸并適應同一伴侶的特定抗原會降低疾病再發風險，更換性伴侶意味著接觸新的抗原。而隨著妊娠間隔的延長，母體對同一性伴侶產生的保護性記憶調節T細胞會逐漸減少，對子癇前期發病的保護作用逐漸降低［13］。性伴侶的更換與較長的妊娠間隔也可能具有一定的相關性，在矯正了妊娠間隔因素后，更換性伴侶對子癇前期發生的影響不具有顯著性［12］。

高齡隨著母體年齡的增長，子癇前期的發生風險呈指數型增長，尤其是40歲之后的發病風險為35歲以下人群的1.5～2倍［14］。在32歲之后晚發型子癇前期發生風險每年增加4%［15］，對早發型子癇前期的研究未觀察到相應的聯系。年齡的增長與胰島素敏感性降低、糖耐量受損、脂代謝異常有關，這為兩種子癇前期亞型的病理生理過程的不同提供了間接的證據。

輔助生殖技術輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）單胎初產妊娠的子癇前期發生風險是自然受孕的 1.2～1.8倍［16，17］。而ART雙胎妊娠發生子癇前期的風險是單胎的2倍左右［18］。使用供卵的體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）相較于自體卵IVF-ET的雙胎妊娠，子癇前期發生風險升高3倍［19］，使用供卵的IVF-ET妊娠婦女的早發型子癇前期發病率較正常人群升高約12倍［20］。從免疫學的角度來說，可能是母體與胎兒胎盤之間缺乏相應的基因關聯，導致產生了不良的母體免疫應答。與自然受孕的女性相比，血清中的胎盤生長因子（placental growth factor，PlGF）、妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein A，PAPP-A）中位數倍數（multiple of median，MoM）明顯較低［21］，提示通過ART妊娠婦女的胎盤功能不良。

多胎妊娠雙胎妊娠的子癇前期發病率約為單胎妊娠的3～4倍，雙胎妊娠是子癇前期的獨立危險因素［22，23］。雙胎妊娠相較于單胎，發生早產型子癇前期的相對危險度（relative risk，RR）為 8.7～9.1［23-25］。雙胎妊娠的絨毛膜性對子癇前期發病風險的影響在各地區的研究中有不同體現，王金光等［26］的Meta分析提示，對應的高危絨毛膜性分別為：歐洲為單絨毛膜性，北美為雙絨毛膜性，在亞洲不同絨毛膜性對雙胎妊娠子癇前期的發病影響沒有顯著差異。雙胎妊娠絨毛膜性對于母體結局的影響可能不及對胎兒風險的影響［27］。目前沒有明確的胎盤病理學研究提示單胎與雙胎妊娠在子癇前期的發病機制上有顯著差異，可能由于雙胎之間存在交互作用而從整體上掩蓋了真實表型。雙胎妊娠早期的子宮動脈多普勒血流搏動指數（uterine artery pulse index，UtA-PI）低于單胎妊娠［28］，可能是因為雙胎妊娠存在較大的胎盤著床部位，產生相應的血流動力學。有研究認為當雙胎之一胎盤血流受損，另一胎胎盤會代償性增加血供［29］。而只有在雙胎胎盤受損后，雙胎均發生胎兒生長受限的患者，其UtA-PI才會在妊娠早期有明顯升高，UtA-PI更適用于雙胎妊娠中對重度早發型子癇前期的識別而不是晚發型［28］。

肥胖與孕期體重增加母體超重直接關系到妊娠期高血壓疾病的發生（OR=1.87，95%CI：1.30～2.70）［30］，相 比于 正 常 體 重指 數（body mass index，BMI）的女性，超重（BMI 25～29.9 kg/m2）女性子癇前期發生風險升高2倍，肥胖女性（BMI 30～34.9 kg/m2）顯著升高3～4.5倍［31］。隨著 BMI升高，子癇前期的發病風險也呈線性相應增加［32］，孕前BMI每上升一個單位（kg/m2），妊高癥、子癇前期的OR值分別上升6%和9%［33］。不考慮孕前BMI時，孕期收縮壓和舒張壓隨著孕周增加而逐漸上升，孕前BMI的升高會使孕期收縮壓和舒張壓比同期更高，分別升高 0.25、0.18 mmHg·kg-1·m-2［33］。肥胖對子癇前期各亞型的影響在不同的研究中結論不一，Anderson等［34］研究顯示，妊娠早期超重或肥胖的女性在增加足月和早產型的子癇前期的發病情況上并沒有顯著差異。提示肥胖可能同時參與到早發型的胎盤形成受損和晚發型的母體過度炎癥反應的病理機制中，應對超重、肥胖在兩種亞型的子癇前期發生風險的影響均加以重視。相比于孕前BMI正常且孕期增長在正常范圍者，孕前BMI超重及肥胖（BMI≥25 kg/m2）的女性，不論孕期體重增加多少，發生子癇前期的風險都會升高；孕期體重增加越多，發生子癇前期的風險越高。因此，在孕前改善BMI比孕期控制體重增長有更好的妊娠并發癥預防效果［35］。在中國蘭州開展的一項針對孕期體重增長與子癇前期亞型相關發病風險的隊列研究中，孕期體重過度增長（超過美國藥物研究所推薦的孕期增長范圍）與晚發型子癇前期發生風險增高有關（OR=2.53，95%CI：1.84～3.84），但與早發型子癇前期的發病沒有明確的相關性［36］。子癇前期患者妊娠期間容易發生水腫，導致孕期體重過度增長。因此通常難以鑒別是子癇前期的水腫導致過度體重增加，還是過度的體重增加影響子癇前期發病［37］。因為妊娠早期發生水腫的可能性較低，有研究證明妊娠18周前的體重過度增長（每周≥200 g）是子癇前期發病的獨立危險因素［38］。

子癇前期家族史子癇前期具有一定的家族遺傳性，一級親屬有子癇前期病史的女性患子癇前期的風險是正常人群的2～5倍［39-40］。出生于子癇前期妊娠的男性，其伴侶發生子癇前期的風險也有所升高（OR=1.5，95%CI：1.3～1.7）［39］。遺傳因素促成了50%以上子癇前期的發生發展［41］。比較傳統的基因分析方法是針對疾病的發病機制、對一個候選基因的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）或者數個基因的多個多態性進行分析，目前研究的主要候選基因及其SNP包括了IL-10、尿酸、腫瘤壞死因子α、人類白細胞抗原G、IL-27、IL-4、IL-1、維生素 D、干擾素 γ、轉化生長因子β、可溶性血管內皮細胞生長因子受體-1、內皮型一氧化氮合酶、腎素-血管緊張素系統、載脂蛋白等相關基因［41］。開放性的全基因組關聯分析（genome-wide association analysis，GWAS）則提供了根據功能生物學知識評估候選基因以外的可能。既往GWAS分析提示與子癇前期發病相關的染色體有 1、2（2p25、2p13、2q14.2、2q23）、3、5（5q）、6、7、9、12、19、22號。2號染色體上匯集了多個地區研究發現的易感基因，定義為PREG11位點［41］。一項對112個胎盤組織和臍帶白細胞樣本進行的表觀遺傳學分析研究發現，相比于晚發型，早發型子癇前期中觀察到更多樣的差異性甲基化水平，可能與其中存在更多的過度氧化應激暴露有關［42］。

種族非裔美籍女性發生子癇前期的風險是高加索白人女性的2倍以上［43］，而西班牙裔、亞裔女性比非西班牙裔白人女性有相對較低的子癇前期發病風險［44］。在合并重度子癇前期的情況下，非裔美籍女性會有更嚴重的高血壓，而高加索白人女性則較多存在HELLP綜合征（hemolysis，elevated serum level of liver enzymes，low platelets syndrome）的表現［45］。

合并癥慢性高血壓與并發子癇前期風險增加有較強的相關性［46］，對早發型子癇前期的影響明顯大于晚發型［47-49］，慢性高血壓也更容易合并糖尿病史、自身免疫性疾病史（抗磷脂抗體綜合征、系統性紅斑狼瘡）［46，50］。在一項關于慢性高血壓并發子癇前期患者胎盤損傷的研究［50］中，在妊娠早期檢測與胎盤形成損傷相關的特異性指標——PlGF、PAPP-A和UtA-PI的MoM值，子癇前期患者普遍呈現PlGF和PAPP-A水平降低和UtA-PI水平升高的特點。而相比于無慢性高血壓，伴有慢性高血壓的子癇前期患者的PlGF和PAPP-A水平較高、UtA-PI水平較低。這提示慢性高血壓并發子癇前期的患者由于妊娠前積累的血管內皮系統損傷，可能在胎盤形成受損程度較低的情況下，就觸發子癇前期發生的開關。一項分析子癇前期危險因素的系統回顧性研究顯示，慢性高血壓在孕婦合并癥中與子癇前期的發病關聯最高（RR=5.1，95%CI：4.0～6.5），其 次 是 糖 尿 病 合 并 妊 娠（RR=3.7，95%CI：3.1～4.3）、抗磷脂抗體綜合征（RR=2.8，95%CI：1.8～4.3）、系 統 性 紅 斑 狼 瘡（RR=2.5，95%CI：1.0～6.3）和 慢 性 腎 ?。≧R=1.8，95%CI：1.5～2.1）［51］。

吸煙既往研究提示，吸煙可能是發生子癇前期的保護因素［47-48，52-53］，而這一保護作用在各亞型之間差異無統計學意義［47-48］。推測煙草產生的一氧化碳降低了血管內皮細胞和胎盤組織產生的可溶性血管內皮生長因子受體和可溶性內皮因子，而后兩者產生的增多與子癇前期發病相關［53］。

胎兒性別胎兒性別與子癇前期發病的關系不如其他危險因素直接而明確。Jaskolka等［54］的系統綜述提示，在亞裔之外的人群中，胎兒為男性與其母親發生子癇前期或子癇的風險升高相關（RR=1.05，95%CI：1.03～1.06）。具體到各亞型，在一項綜合了全球11項臨床研究的Meta分析［55］中，早產型（尤其是34周前分娩的）子癇前期的患者中女性胎兒比例相對較高（早產型：OR=1.11；34周前分娩，OR=1.36）。這種看似矛盾的結論使我們推測，那些存在嚴重胎盤形成不良而有子癇前期發生傾向的男性胎兒可能在妊娠早期已經流產，所以幸存者偏差使得子癇前期患者存活胎兒更多為女性，而存活男性胎兒表現出相對健康的狀態。育有男性胎兒的孕婦UtA-PI相對較高，更容易在妊娠晚期伴有子宮動脈多普勒切跡，這些意味著存在較高的子宮胎盤阻力［56］。男性胎兒可能因為Y染色體攜帶相關抗原和睪酮水平升高，導致母胎組織不相容、胎盤形成不良和母體微循環血管內皮系統損傷等情況［54］，影響到子癇前期發病風險。

識別子癇前期的危險因素可以幫助臨床醫師在妊娠早期確定子癇前期高風險人群，盡早開展疾病預防和臨床管理工作。目前臨床上常根據英國國家衛生與臨床優化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）2010年妊娠期高血壓疾病指南［57］和美國婦產科學會（the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）2015年早發型子癇前期風險評估指南［58-59］進行風險評估。NICE指南中，當孕婦存在至少一個高危因素（既往妊娠期高血壓疾病史，慢性高血壓，慢性腎臟疾病，1型或2型糖尿病和自身免疫性疾?。┗蛑辽賰蓚€中危因素（初產妊娠，年齡≥40歲，BMI≥35 kg/m2，子癇前期家族史和妊娠間隔＞10年），即被分類為子癇前期的高風險人群，所有的高風險人群均應予以小劑量阿司匹林預防子癇前期。該方法在假陽性率為10.3%的基礎上，對早產型和足月型子癇前期的檢出率分別為39%和34%［58］。根據ACOG指南，初產妊娠、年齡＞40歲、BMI≥30 kg/m2、ART妊娠、既往子癇前期妊娠史、子癇前期家族史、慢性高血壓史、慢性腎病史、糖尿病史、系統性紅斑狼瘡或血栓形成傾向均為危險因素，但僅推薦有早發型子癇前期并于妊娠34周前分娩的孕產史或既往至少2次子癇前期妊娠史的孕婦使用小劑量阿司匹林進行子癇前期預防?；贏COG認可的危險因素進行篩查，對早產型和足月型子癇前期的檢出率分別為90%和89%，但是假陽性率高達64.2%［58］。而如果僅根據ACOG推薦服用阿司匹林的危險因素進行篩選，在假陽性率為0.2%時，對早產型和足月型子癇前期的檢出率僅有為5%和2%［58］。母體危險因素用于識別高風險人群在臨床實踐中運用起來經濟方便，但是對于子癇前期的預測效果不佳，尚且需要結合新的預測指標、對不同分型的子癇前期進行更準確的篩選。

結語子癇前期病史、供卵的IVF-ET妊娠、雙胎妊娠、子癇前期家族史以及慢性高血壓與早發型或早產型子癇前期發病有明顯的相關性，而高齡、初產妊娠則在晚發型或足月型子癇前期發展中扮演了更重要的角色。其他危險因素如妊娠時間間隔、種族、吸煙、男性胎兒以及超重或肥胖等在各亞型子癇前期間的關聯性旗鼓相當或者說沒有發現明確偏重。當下有不少針對子癇前期、基于危險因素的預測研究，而不同亞型的子癇前期發病情況、危險因素、臨床表現及預防效果不同。單一預測模型對不同亞型的預測效果相差甚遠，小劑量阿司匹林對降低早發型、早產型子癇前期的發病率要優于足月型子癇前期［60］。我們需要運用相適應的預測模型甄別出各亞型對應的高危人群，然后給予合適的預防手段。針對足月型子癇前期的危險因素特點，挖掘相應的病理機制，研發更有效的預防策略，從而進一步達到優化診療、合理分配醫療資源的目標。

作者貢獻聲明余憶 論文構思、撰寫和修訂。王誠潔 文獻調研與整理、修訂。顧蔚蓉 論文構思和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。