小金丸中成藥制劑臨床不良反應分析

葉正華，葉暉

1 湖北省武漢市第一醫院內分泌科 湖北武漢 430022

2 北京大學第一醫院中醫、中西醫結合科 北京 100034

中醫藥簡便驗廉的特點使其在慢性病防治中具有一定優勢，尤其是中成藥制劑，便于攜帶，且避免了傳統煎劑需自行制備且質量難以統一控制的缺陷。《中華人民共和國中醫藥法》支持傳統劑型中成藥的生產，鼓勵運用現代科學技術研究開發傳統中成藥，為經典名方中成藥制劑的進一步開發和臨床運用提供了支撐。小金丸作為具有散結消腫、化瘀止痛功效的經典方劑，處方組成源自《外科證治全生集》卷4小金丹，由麝香、木鱉子、制草烏、楓香脂、醋乳香、醋沒藥、五靈脂、酒當歸、地龍、香墨十味藥物組成，“治一應流注、痰核、瘰、乳巖、橫、貼骨疽、善癀頭等癥”，“此丹祛痰化濕，去瘀通絡極效”，因而常用于治療瘰疬、癭瘤、乳癖及肌膚腫塊等證。近年來隨著甲狀腺占位病變（甲狀腺結節、腺瘤等）患病率的升高[1]，小金丸制劑在內分泌、普通外科中的應用亦越來越多，不時可見到藥物相關不良反應的報道，安全用藥問題不容忽視。本文通過文獻檢索，對小金丸制劑不良反應進行分類和原因分析，以期能夠為該藥的合理使用提供建議參考。

資料與方法

1 文獻納入及排除標準

1.1 文獻納入標準 ①臨床研究、個案報道，涉及的病種不限；②干預措施（治療組或對照組）中含有小金丸/小金丹/小金膠囊/小金片單藥治療方案，用法用量及療程不限；③記錄不良反應發生情況。

1.2 文獻排除標準 ①基礎研究、藥理藥效研究等不涉及臨床用藥的文獻；②干預措施為小金丸聯合其他藥物，難以判定不良反應為小金丸引起；③未對不良反應發生情況進行記錄及說明；④文獻綜述；⑤重復發表。

2 文獻檢索

以“小金丸”or“小金丹””or“小金膠囊”or“小金片”為精確主題詞，檢索中國知網、萬方數據庫，檢索日期為數據庫記錄日期至2019年12月31日。同時以上述關鍵字在國家藥品不良反應監測中心（http：//www.cdr-adr.org.cn/）檢索。

3 信息提取與分析

3.1 臨床研究 提取所納入文獻中小金丸單藥組的樣本量、不良反應例數及具體的不良反應表現，統計總體不良反應發生率（不良反應發生率=總不良反應例數/總樣本量×100%），以文獻報道中出現的例數為依據排列分析最常見的不良反應。

3.2 不良反應病例報告 采用中國知網計量可視化分析模塊，對所納入的不良反應報告進行關鍵詞網絡共現，發掘小金丸不良反應中最主要的影響因素。

4 統計學方法

本研究為描述性研究，對小金丸單藥應用的不良反應發生例數、發生率、不良反應類型占比進行描述。其中不良反應發生率=臨床研究報道的不良反應例數/受試者總數×100%，不良反應類型占比=某不良反應個案數/不良反應總數×100%。

結 果

1 文獻檢索及篩選結果

初步檢索到文獻236篇，通過閱讀題目，排除基礎研究、藥理藥效、藥物經濟學研究、用藥經驗等文章71篇；進一步閱讀摘要和全文，排除非小金丸單藥治療及未對不良反應進行報道的文獻124篇、文獻綜述3篇、重復發表3篇；最終得到單獨應用小金丸并報道了不良反應發生情況的臨床研究文獻14篇，小金丸不良反應病例報道21篇。國家藥品不良反應監測中心中未查詢到不良反應的具體例數。

2 臨床研究中小金丸不良反應情況

所納入的14篇臨床研究共計納入接受小金丸單藥治療的患者2197例，以乳腺疾病、甲狀腺疾病及慢性疼痛為主，其中報道不良反應16例，不良反應發生率為0.73%（16/2197）。按照不良反應報道的例數統計，最常見的不良反應為皮疹及消化道不適癥狀，見表1。

3 病例報道中小金丸不良反應情況

3.1 不良反應類型 在所納入的21篇有關小金丸不良反應的病例報道中，單獨運用小金丸的病例總計193例，其中皮膚及附件損害167例（皮損主要為皮疹、丘疹、蕁麻疹，亦有急性泛發性發疹樣膿皰病）占86.5%，嘔吐18例占9.3%，臟器損害5例占2.6%，腹瀉、腹痛、鼻出血各1例占1.6%。此外國家藥品不良反應監測中心公布的關于修訂小金制劑說明書的公告顯示，該類藥物上市后不良反應監測數據顯示主要為皮膚（皮疹、多形紅斑樣皮疹、蕁麻疹樣皮疹、皮膚潮紅、腫脹、瘙癢等）、消化系統（惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、口干、腹脹、便秘等）及其他（頭暈、頭痛、心悸、胸悶、乏力等）。需要注意的是，在應用于帶狀皰疹后移神經痛的研究中，引起的不良反應均為舌體麻木，可能與制草烏中雙酯型二萜類生物堿有關。盡管小金丸中烏頭堿含量有嚴格的控制標準，但仍然需要注意安全用量及患者個體（體重、代謝等因素）對藥物耐受的影響。

表1 小金丸臨床研究報道的不良反應

3.2 不良反應嚴重程度 在87例病情記錄了不良反應處理及結局的病例中，45例接受了抗過敏治療，42例停藥后不良反應自行緩解并消退，未見致殘、致死等重大安全事件。

3.3 不良反應發生時間 本次所統計到的小金丸不良反應多發生于服藥≤3d時段，共計97例占70.3%，其中最短發生的時間為服藥后30min；另有21例不良反應發生于服藥3～7d，占15.2%；20例不良反應發生于服藥7d以上，占14.5%。

3.4 不良反應發生的病種 193例小金丸不良反應報道中，共計160例對原發疾病進行了描述，其中乳腺增生132例，甲狀腺結節及腫物10例，淋巴結腫大6例，宮頸炎5例，乳腺癌術后2例，陰莖硬節2例，子宮肌瘤1例，陰道炎1例，卵巢囊腫1例。

3.5 小金丸不良反應的關鍵詞共現網絡 將上述21篇不良反應病例報道納入中國知網計量可視化分析模塊，選擇關鍵詞共現網絡，篩選出現頻次≥3次的高頻關鍵字段，得到如下所示共現網絡圖，其中木鱉子、制草烏、楓香脂同小金丸藥物過敏或藥物不良反應關系密切，見圖1。

圖1 小金丸不良反應病例報告關鍵詞共現網絡

討 論

1 文獻報道的不良反應與小金丸應用的關聯性分析

臨床研究過程中對所發生的不良事件同藥品之間關聯性分析多采用關聯性評價表格進行分級，根據用藥及反應發生時間順序、停藥后反應轉歸、再次應用后反應發生情況及文獻佐證和排除混雜因素后，確定為肯定相關、很可能相關、可能相關、可能無關、肯定無關及無法評價等分級。本文納入的受試者均接受小金丸中成藥制劑一種方案，所報道的不良反應停藥后緩解消失，但對再次應用藥物是否引發不良反應尚不明確，因而主要為肯定相關及很可能相關。

2 小金丸制劑不良反應特點

分析小金丸制劑不良反應的表現和發生時間可以發現，其最常見不良反應為皮膚損害，在其說明書中關于不良反應的描述中有相關說明，表現為斑丘疹、丘疹、蕁麻疹及皮膚瘙癢等；其次為消化道不適癥狀，多為惡心、嘔吐，亦可見腹痛、腹瀉，尚未出現在各類小金丸制劑的說明書中。大多數不良反應發生于服藥3d以內，7d以上不良反應發生率相對較低。各類不良反應停藥后能夠自行緩解，或口服抗過敏藥物可緩解，尚未見嚴重不良反應報道。因此，在應用該藥的過程中，如在用藥后1周內出現上述癥狀，需要警惕不良反應發生的可能，及時停藥或進行干預。

3 小金丸制劑不良反應發生因素分析

3.1 藥物因素 本研究中基于文獻的初步網絡分析結果表明，小金丸制劑中木鱉子、制草烏、楓香脂在所收集到的文獻中同不良反應的發生更為密切。木鱉子為葫蘆科植物木鱉的干燥成熟果實，性味苦、微甘、涼，有毒，多外用；動物研究顯示，小金膠囊中制木鱉子可使嗜堿性粒細胞組胺釋放量顯著增加，經改良炮制后致敏性有所降低，其是小金丸制劑的主要致敏藥物組分[16]。制草烏為毛茛科植物北烏頭干燥塊根炮制品，性味辛、苦，熱，有毒，其主要成分雙酯型二萜類生物堿既是藥理成分，同時也是毒性和不良反應的主要物質基礎，主要毒性靶系統為心臟和神經[17]，但經過炮制并作為中成藥制劑后，其劑量在安全范圍內，藥典中對于雙酯型生物堿的含量亦有明確的限制，因此小金丸不得隨意超量服用或長期服用。

楓香脂為金縷梅科植物楓香樹的干燥樹脂，性味辛、微苦，平，具有抗腫瘤、止血等多種功效[18]，但目前尚未有該藥直接相關的不良反應的報道。

此外，小金丸中含有麝香、地龍、五靈脂，均為動物來源藥材，其活性成分包括酮類、醇類、醛類、烯類、酸類、酚類、多肽及蛋白等[19-21]，可以作為半抗原同體內組織蛋白結合，形成全抗原而誘發過敏反應。因此，對于既往有動物制品過敏者，應當充分考慮小金丸不良反應發生的可能性。

3.2 應用因素 2015版中國藥典中對小金丸的功效與主治的說明為“用于痰氣凝滯所致的瘰疬、癭瘤、乳巖、乳癖，癥見肌膚或肌膚下腫塊一處或數處，推之能動，或骨及骨關節重大，皮色不變，腫硬作痛”，小金膠囊、小金片為“陰疽初起，皮色不變，腫硬作痛，多發性膿腫，癭瘤，瘰疬，乳巖，乳癖”。可見，目前小金丸中成藥制劑的現代醫學臨床適應癥為淋巴結結核、甲狀腺腫/結節，乳腺腫瘤，乳腺增生及皮膚軟組織感染。本研究文獻檢索發現，該藥同時被應用于慢性疼痛、生殖系統慢性炎癥等疾病，且并未闡述患者證候表現及用藥理由，既屬于超適應癥用藥，同時可能與中藥辨證施治的原則不符，從而易引起不良反應。調查研究顯示，多數中成藥處方由西醫科室開具，且往往缺少中醫辨證論治原則的指導[22]，中成藥使用不規范；另外小金丸中制草烏同半夏、瓜蔞、貝母、白芨、白蘞為相反，五靈脂同人參為相畏，如同時服用含有上述藥品的湯劑或中成藥制劑則會增加不良反應發生風險。小金丸作為主治外科病癥的中成藥，在外科系統有大量運用，因而以理法方藥為指導，提高合理使用率，使其藥證相符，能夠減少不良反應的發生。

3.3 藥品說明提示不足 本研究同時采集了11個不同廠家小金丸中成藥制劑說明書中“不良反應”和“注意事項”相關信息。僅有4個說明書在不良反應一欄對可能出現的皮膚過敏進行了提示；注意事項一欄，除卻“孕婦禁用”及“運動員慎用”外，2個說明書指出該藥“不宜長期服用”，1個說明書指出“過敏體質慎用”，1個說明書指出“不可與人參制劑同服”。可見，小金丸最主要的不良反應——皮膚損害已引起了部分生產企業的重視，但僅占約1/3。藥品說明書的提示不僅僅能夠為臨床醫生處方應用提供參考、避免不合理用藥，更重要的是能夠幫助患者及時發現可能的不良反應，減少嚴重不良反應的發生。因此，國家藥品不良反應監測中心于2018年12月25日發布《關于修訂腫節風注射液和小金制劑說明書的公告（2018年第100號）》公告，要求需包括更為詳細的不良反應，孕婦禁用以及增加過敏體質、脾胃虛弱者。值得注意到的是，其中尚未提及肢體皮膚麻木，而本研究發現有部分患者出現舌體麻木[13]，可能與大量應用導致制草烏中雙酯型二萜類生物堿蓄積有關，而麻木是草烏中毒常見的不良反應表現，因此在小金丸的運用中仍然需要重視。

綜上所述，小金丸作為治療痰氣凝滯所致甲狀腺、乳腺、淋巴結及皮下腫物的經典方，常用于臨床多個科室。通過檢索小金丸制劑臨床實驗研究和不良反應報道文獻發現，該藥總體不良反應發生率為0.73%，以皮膚損害及消化系統癥狀為主，且多發生于用藥1周以內。組方中毒性藥材的使用、動物來源藥材的應用、臨床超適應癥及藥證不符不合理運用等問題是小金丸中成藥制劑發生不良反應的主要原因，同時某些說明書關于不良反應說明的缺失造成患者難以早期發現不良反應癥狀。因此，在臨床中詳細詢問患者藥敏使、辨證選用中成藥、注意中成藥間的配伍禁忌，在適應癥范圍內選用相應藥物，同時警示患者可能出現的不良反應，是減少小金丸制劑不良反應的途徑；作為藥品生產企業，關注藥品不良反應報道，及時更新藥品說明書，也能夠警示非中醫藥專業醫師及患者注意不良反應風險，進而為經典名方中成藥制劑的安全使用保駕護航。