基于Meta分析探討益氣養(yǎng)陰活血法治療室性早搏的療效*

蓋亭伊，李學(xué)思，胡志希，劉建和

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 湖南長沙 410007

室性早搏（Premature ventricular complexes，PVCs）是早于基礎(chǔ)心率提前出現(xiàn)的室性沖動，可單獨出現(xiàn)，也可成對出現(xiàn)。室性早搏是最常見的室性心律失常，可觸發(fā)室性心動過速、室撲或室顫。有資料顯示，每年心源性猝死的發(fā)生率約0.36-1.28%，中國每年約有150萬人死于心源性猝死，在這些患者中，惡性室性心律失常的發(fā)生率高達62%-80%[1]。臨床上，西醫(yī)常用的普羅帕酮、美西律、胺碘酮等抗心律失常藥物，在長期服用過程中其副作用發(fā)生率較高。中醫(yī)通過辨證施治，采用益氣養(yǎng)陰活血法治療室性早搏，本文通過Meta分析探討了其療效及對相關(guān)客觀指標的影響，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

1 納入文獻標準

①符合隨機對照試驗；②患者室性早搏診斷明確；③患者無其他特殊疾病、無肝腎功能不全；④改良后Jadad評分≥1分；⑤試驗組益氣養(yǎng)陰活血方藥有具體藥物配伍說明。

2 文獻質(zhì)量評價

采用Jadad量表：1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。包括隨機序列的產(chǎn)生方法、是否隨機化隱藏、是否盲法、是否描述撤出或退出的數(shù)目和理由。

3 檢索策略

檢索平臺：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普期刊資源整合服務(wù)平臺等。中文檢索詞：“室性早搏”“室性期前收縮”“氣陰兩虛兼血瘀”“氣陰兩虛夾瘀”“益氣養(yǎng)陰、活血化瘀”“隨機”。

4 干預(yù)措施

對照組采用常規(guī)西藥，治療組采用常規(guī)西藥+益氣養(yǎng)陰活血方藥。兩組均無其他干預(yù)手段，避免對療效判定產(chǎn)生影響。

5 文獻篩選

由2位研究者獨立閱讀初檢文獻的題目及摘要，排除明顯不相關(guān)文獻，再通過閱讀全文，著重審查實驗組、對照組設(shè)置情況，將最終符合標準的文獻納入研究，運用Excel表格進行數(shù)據(jù)提取。當存在分歧時，請第3位研究者共同討論，協(xié)助做出判斷。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR），連續(xù)性變量采用標準化均差（SMD）做衡量指標，結(jié)果均采用95%置信區(qū)間。若研究結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性（P≤0.05，I2≥50%），采用隨機效應(yīng)模型。根據(jù)異質(zhì)性出現(xiàn)原因進行敏感性分析。對于潛在的發(fā)表偏倚，進行漏斗圖分析。

結(jié) 果

1 文獻納入結(jié)果

1.1 文獻檢索結(jié)果 初檢文獻356篇，排除重復(fù)文獻28篇，通過閱讀題目、摘要，排除個案、動物實驗類文獻53篇，綜述47篇，非隨機對照試驗30篇，干預(yù)措施不符68篇，共198篇。剩余130篇文獻通過閱讀全文的方式進行二次篩選，排除非隨機對照試驗28篇，不符合納入標準49篇，干預(yù)措施不符38篇，共排除115篇。最終納入15篇文獻。

1.2 基線資料 納入文獻中，室性早搏患者1601例。兩組患者的年齡、性別、病程等基本資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），對治療效果不產(chǎn)生影響。治療療程在21～180天之間，多為28d。

1.3 納入文獻質(zhì)量評價 根據(jù)Jadad量表，有4篇文獻＞3分為高質(zhì)量文獻，8篇3分的中等質(zhì)量文獻，3篇＜3分的低質(zhì)量文獻，納入文獻總體質(zhì)量中等偏上（表1）。偏倚風(fēng)險評估：①隨機序列的產(chǎn)生：11篇文獻描述了具體隨機方法；②是否隱匿分組：有1篇文章具體描述了對隨機分配方案進行隱藏；③實施偏倚：有2篇文章具體描述了對研究者和受試者采用盲法；④測量偏倚：均未描述對結(jié)果測量者實施盲法；⑤數(shù)據(jù)結(jié)果完整性：均無病例缺失；⑥是否存在選擇性報告偏倚：結(jié)局指標均報告完全；⑦是否有其他偏倚來源：均未具體描述。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 臨床總有效率分析 有13篇文獻比較了臨床總有效率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.002，I2=61%＞50%，存在異質(zhì)性，使用隨機效應(yīng)模型。其合并效應(yīng)量RR=1.29，95%CI（1.17，1.42），假設(shè)檢驗Z=5.22，P＜0.00001，有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果提示使用益氣養(yǎng)陰活血法治療室性早搏可以提高臨床總有效率。見圖1。

觀察漏斗圖，其分布對稱性欠佳，說明納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。

表1 納入文獻統(tǒng)計

圖1

2.2 中醫(yī)證候療效分析 有7篇文獻比較了中醫(yī)證候療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.82，I2=0%＜50%，同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型。其合并效應(yīng)量RR=1.39，95%CI（1.24，1.55），假設(shè)檢驗Z=5.80，P＜0.00001有統(tǒng)計學(xué)意義，提示采用益氣養(yǎng)陰活血法治療室性早搏可改善患者癥狀。見圖2。

觀察漏斗圖，其分布對稱性欠佳，說明納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。

2.3 心電圖療效分析 有6篇文獻比較了心電圖療效，經(jīng)異質(zhì)性檢驗，P=0.80，I2=0%＜50%，同質(zhì)性較好，使用固定效應(yīng)模型。其合并效應(yīng)量RR=1.37，95%CI（1.23，1.52），假設(shè)檢驗Z=5.70，P＜0.00001有統(tǒng)計學(xué)意義，提示益氣養(yǎng)陰活血法可提高室性早搏患者心電圖療效。因指標結(jié)果采用的是固定效應(yīng)模型，無需進行敏感性分析。見圖3。

觀察漏斗圖，其分布對稱性良好，說明納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

2.4 中醫(yī)證候積分分析 有7篇文獻比較了中醫(yī)證候積分，經(jīng)異質(zhì)性檢驗P＜0.0001，異質(zhì)指數(shù)I2=79%＞50%，有明顯異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD=-1.17，95%CI（-1.58，-0.75），假設(shè)檢驗Z=5.50，P＜0.00001有統(tǒng)計學(xué)意義。證明益氣養(yǎng)陰活血法可有效降低中醫(yī)證候積分。見圖4。

當排除1篇高質(zhì)量文獻“王倩文 2018”后異質(zhì)性檢驗P=0.001＜0.05，提示效應(yīng)量合并敏感性低，結(jié)果可信度高。當排除1篇高質(zhì)量文獻“徐慧敏 2017”后異質(zhì)性檢驗P=0.0004＜0.05，提示效應(yīng)量合并敏感性低，結(jié)果可信度高。當排除1篇高質(zhì)量文獻“胡有志2005”后異質(zhì)性檢驗P＜0.0001，提示效應(yīng)量合并敏感性低，結(jié)果可信度高。

圖2

圖3

圖4

觀察漏斗圖，其分布對稱性良好，說明納入研究無明顯發(fā)表偏倚。

2.5 24h動態(tài)心電圖早搏次數(shù)分析 7篇文獻比較了24h動態(tài)心電圖早搏次數(shù)改善情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗P＜0.00001，異質(zhì)指數(shù)I2=26%＜50%，同質(zhì)性良好，選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD =-0.93，95%CI（-1.09，-0.77），假設(shè)檢驗Z=11.49，P＜0.00001。治療組與對照組有明顯差異且優(yōu)于對照組。證明益氣養(yǎng)陰活血法可減少室性早搏患者24h內(nèi)發(fā)生的早搏次數(shù)，優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。見圖5。

圖5

觀察漏斗圖，其分布對稱性欠佳，說明納入研究存在一定的發(fā)表偏倚。

2.6 血清ET-1/（pg/L）分析 2篇文獻比較了血清內(nèi)皮素-1的變化情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗P=0.0003，異質(zhì)指數(shù)I2=92%＞50%，有明顯異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD =-0.96，95%CI（-1.81，-0.12），假設(shè)檢驗Z=2.23，P=0.03＜0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。證明益氣養(yǎng)陰活血法可降低血清內(nèi)皮素-1且效果優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。由于納入的文獻均為低質(zhì)量文獻，故未做敏感性分析。見圖6。

圖6

觀察漏斗圖，其分布對稱性良好，說明納入研究的發(fā)表偏倚較小。

2.7 TXB 2/（ng/L）分 析 2篇 文 獻 比 較 了 血 栓素B2的變化情況，經(jīng)異質(zhì)性檢驗P=0.92，異質(zhì)指數(shù)I2=0%＜50%，無明顯異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量SMD =-1.42，95%CI（-1.67，-1.18），假設(shè)檢驗Z=11.52，P＜0.00001有統(tǒng)計學(xué)意義。證明益氣養(yǎng)陰活血法可降低血栓素B2且效果優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。由于納入的文獻均為低質(zhì)量文獻，故未做敏感性分析。見圖7。

圖7

觀察漏斗圖，其分布對稱性良好，說明納入研究的發(fā)表偏倚較小。

通過對血清ET-1/（pg/L）、TXB 2/（ng/L）的聯(lián)合分析，益氣養(yǎng)陰活血法可更好地改善血管內(nèi)皮功能，促進室性早搏患者癥狀的好轉(zhuǎn)，提高治療效果。

3 納入文獻的藥物分析

3.1 方藥數(shù)據(jù)庫的建立 運用WPS 2019軟件按表2格式建立數(shù)據(jù)庫，將本次研究納入的15篇文獻涉及的方藥組成錄入到數(shù)據(jù)庫中，包含計為“1”。

3.2 數(shù)據(jù)分析

3.2.1 藥物使用頻次、頻率分析 本研究納入文獻涉及方劑13首，涉及中藥60味，藥物出現(xiàn)頻次總計170次，使用頻率最高的是炙甘草、丹參，均使用11次，使用頻率約6.47%；其次為川芎、黃芪、麥冬，其使用頻次均為9次，使用頻率約為5.29%。其中有20種中藥的出現(xiàn)頻次＞2次，共出現(xiàn)116次，占總體頻數(shù)的68.24%。使用頻數(shù)排列在前20位的中藥分別是炙甘草、丹參、川芎、黃芪、麥冬、當歸、五味子、酸棗仁、人參、紅花、茯苓、甘松、生地黃、黨參、阿膠、赤芍、遠志、三七、桃仁、大棗，可以看出使用頻率最高的藥物類別為補氣類及活血化瘀類中藥。見表3。

表2

表3

3.2.2 藥類使用頻次、頻率分析 根據(jù)《中藥學(xué)》中藥物分類標準，將頻數(shù)＞2次的20味高頻藥物進行分類。其中具有活血化瘀功效的中藥有丹參、川芎、當歸、紅花、桃仁、赤芍、三七，共出現(xiàn)41次，占總使用次數(shù)的24.12%，居第1位；補氣藥有炙甘草、黃芪、黨參、人參、大棗，共出現(xiàn)33次，占總使用頻率的19.41%，居第2位；養(yǎng)陰類藥物有麥冬、五味子、阿膠、生地黃，共出現(xiàn)23次，占總使用頻率的13.53%，位居第3位。另外酸棗仁、遠志、茯苓均有安神的功效，共出現(xiàn)14次，占總使用頻率的8.23%。可見在治療氣陰兩虛兼血瘀型室性早搏時以活血化瘀為主，益氣養(yǎng)陰為輔，佐以安神。

討 論

1 現(xiàn)代藥理學(xué)對本研究相關(guān)藥物認識

黨參通過維持細胞膜完整性，使細胞內(nèi)酶釋放減少，來改善心肌循環(huán)和舒縮功能[17]。人參皂苷Re通過抑制電壓依賴性鈉通道、瞬時外向鉀通道等而發(fā)揮抗心律失常作用[18]。黃芪甲苷能通過減少缺血再灌注心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度而減輕心律失常[19]。麥冬和心肌極化液的成分相似，麥冬注射液在蟾蜍、大鼠、兔及乳鼠實驗中均顯示了改善心肌缺血，抗心律失常等作[20]。丹參酮是丹參中的主要活性成分，具有保護血管內(nèi)皮細胞、抗氧化、抗血小板聚集、抗纖維化及抗心律失常等作用[21]。甘松的有效成分甘松新酮，可通過影響cAMP-PKA細胞信號傳導(dǎo)通路，抑制細胞鈣超載，從而明顯改善快速型心律失常大鼠心律[22]。

運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，對單味藥物進行提純分離，為明確其相關(guān)臨床功效提供了科學(xué)依據(jù)，亦為益氣養(yǎng)陰活血法治療氣陰兩虛夾瘀型室性早搏患者的確切療效提供了依據(jù)。

2 益氣養(yǎng)陰活血法能有效治療室性早搏

根據(jù)Meta分析結(jié)果，益氣養(yǎng)陰活血法能明顯提高臨床總有效率、改善室性早搏癥狀、提高心電圖療效、降低中醫(yī)證候積分、減少患者24h動態(tài)心電圖中早搏次數(shù)、降低血清ET-1、TXB 2含量等。通過以方（藥）測證，在氣陰兩虛夾瘀型室性早搏患者中，血瘀證的癥狀表現(xiàn)尤為突出，而心氣虛損，陰血不足是導(dǎo)致瘀血發(fā)生的主要原因，所以，在用藥時，急則治其標，首先著重解決“瘀”的問題，再緩治其本，重在益氣養(yǎng)陰，從而達到標本兼顧的治療效果。

3 益氣養(yǎng)陰活血法理論基礎(chǔ)

中醫(yī)認為心悸的發(fā)病主要分虛實兩方面。虛多為氣血陰陽的不足，致心失所養(yǎng)，發(fā)為心悸；實多指痰火、水飲、瘀血等病邪阻滯擾亂于心。病理機制多屬本虛標實，且虛實之間常相互夾雜。虛以心氣、心陰、心陽虛衰為本，為發(fā)病的基礎(chǔ)；實為痰瘀閉阻為標，為發(fā)病的條件。前者為主導(dǎo)因素，故可以說正氣虧虛是心悸的最關(guān)鍵因素。臨床上強調(diào)心氣虛損、陰血不足、血脈瘀阻、心失所養(yǎng)導(dǎo)致的心律失常多見，故常以益氣養(yǎng)陰活血法為主治療，使心主血脈功能恢復(fù)，進而脈搏搏動正常[23-25]。在用藥方面，川芎、當歸滋養(yǎng)心血，丹參活血養(yǎng)血功效高，生地、麥冬滋陰力強，留用安神之佳品：遠志、茯苓、酸棗仁等。充分體現(xiàn)了氣行則血行，養(yǎng)陰以生血的治療原則。中醫(yī)藥辨證論治獨具自身優(yōu)勢，并且由于其遠期療效好、不良反應(yīng)少等特點，中醫(yī)藥應(yīng)用于室性早搏的治療具有巨大的潛力[26]。

結(jié) 論

此次Meta分析發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血法治療室性早搏療效肯定，其能明顯提高臨床總有效率、改善室性早搏癥狀、提高心電圖療效、降低中醫(yī)證候積分、減少患者24h動態(tài)心電圖中早搏次數(shù)、降低血清ET-1、TXB 2含量，明顯優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療。以藥測機，室性早搏多以氣陰兩虛夾瘀型多見，并初步探索了室性早搏氣陰兩虛夾瘀證的用藥規(guī)律。本研究因個別指標納入文獻數(shù)量較少、文獻質(zhì)量整體水平中等偏上、干預(yù)措施多樣等因素影響，存在一定偏倚風(fēng)險，對證據(jù)質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此，進行更多高質(zhì)量、多中心、大樣本研究可提高證據(jù)強度，為臨床運用提供更多可靠依據(jù)。