基于黃芪和山藥為君藥的方藥治療糖尿病腎病Meta分析*

呂潤霖，楊鵬，鄭丹

貴州中醫藥大學第二附屬醫院 貴州貴陽 558003

糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常見的并發癥之一，以腎小球硬化和腎小管間質纖維化等為主要病理特征，臨床表現為水腫，蛋白尿及氮質血癥，隨著病情的不斷惡化，患者逐漸發展為慢性腎功能衰竭。目前西醫上以控制血糖，降壓，調脂及抗炎等對癥治療為主，但治療效果及其產生的毒副作用遠不能滿足臨床的需要[1]。近些年來，中醫藥聯合西醫治療被廣泛推廣運用，可以減輕各項臨床癥狀，特別是在延緩病情發展及其改善患者生活質量上療效顯著[2]，但中醫藥對DN的治療效果尚缺乏高質量的大樣本研究。24h尿蛋白和血清尿素氮是腎功能損傷最常用的評級指標，本研究擬收集以“黃芪和山藥”為君藥的方藥治療DN的相關文獻，以24h尿蛋白和血清尿素氮為觀察指標，通過Meta分析以“黃芪和山藥”為君藥的方藥聯合西醫治療是否優越于單純的西醫治療，以期為 “黃芪和山藥”為君藥的方劑治療DN提供循證醫學證據。

資料與方法

1 文獻檢索

從中國知網數據庫（CNKI），維普數據庫及萬方數據庫中，檢索以“黃芪與山藥”為藥對的方藥治療DN的隨機對照試驗，檢索時間截止2019年11月。中文檢索詞：黃芪，山藥，糖尿病腎病，24尿蛋白，血清尿素氮。

2 文獻選擇

2.1 納入標準 ①所有文獻必須是隨機對照試驗；②糖尿病的診斷符合WHO（1999年）或者 ADA（2010年）診斷標準，研究對象不受患者糖尿病分期、年齡、性別、病程及種族的限制；③所篩選文獻的對照組必須為常規的降壓、降糖及降脂的西醫治療，但不受藥物種類、劑量及干預時間限制；所選文獻的治療組必須是以 “山藥和黃芪”為君藥的方藥（劑型，劑量及療程不限）+對照組相同的西醫治療。

2.2 排除標準 ①研究對象含有嚴重的心血管，肺臟及肝臟疾病等的文獻剔除；②尿路感染，慢性腎結石，高血壓腎病，腎小球腎炎和腎病綜合征等影響尿蛋白的文獻剔除；③試驗組和 （或）對照組使用中藥的剔除。

3 方法學質量評價

2位研究者各自參照納入和排除標準，獨立進行文獻檢索、數據提取和質量評價，再交叉核對，如遇分歧二者討論解決。納入文獻的方法學質量評價，根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法進行評估，內容包括：①參與者是否實施盲法；②是否隨機分組；③是否隱蔽分組；④收集資料和結果分析的人員是否實施盲法；⑤結果數據是否完整；⑥是否屬于選擇性結果報告；⑦是否有其他偏倚產生原因。按上述標準共分3級，全部滿足上述標準者為“A級”；滿足上述標準3項及以上者為“B 級”；滿足上述標準2項及以下者為 “C級”。

4 統計學方法

采用RevMan5.3軟件進行統計分析，評價指標用加權均數差（weighted mean differences，WMD）和95%置信區間（95%CI）表示，采用χ2檢驗及相應P值對納入的研究數據進行異質性檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義，反之，無統計學意義。用I2表示異質性，當I2＞50%時，說明各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析；當I2＜50%時，說明各研究間不存在統計學異質性，采用固定效應模型分析；以中藥用藥療程進行亞組分析，即≥12w和≥24w組，以判斷以“黃芪和山藥”為君藥的方藥對尿蛋白和血清尿素氮的影響是否存在時間依賴性，同時可排除混雜因素以及差異因素的存在。本研究治療組和對照組治療前、后差值的均數與標準差具體方法：Mean=X1-X2（X1：治療前的均數，X2：治療后的均數）SD=（S1：治療前標準差，S2：治療后標準差）

結 果

1 文獻檢索結果

初步檢索篩選出相關文獻149篇，閱讀摘要剔出80篇，綜述剔出9篇，重復內容剔除3篇，動物實驗剔除6篇，無西醫對照研究剔除5篇，進一步全面閱讀全文剔除40篇，共同排除不符合納入標準的文獻，最終納入12篇文獻（共用4篇，24h蛋白尿9篇，血清尿素氮7篇），納入研究的基本特征見表1。

2 納入研究的質量評價

12項納入的研究提及隨機分組6項，隱蔽分組8項，盲法7項，雙盲法7項，結果記錄完整，選擇性偏倚不詳。所有研究均無退出/失訪。所有研究文獻質量等級為B級。見圖1，圖2。

3 24h蛋白尿蛋白含量Meta分析

9個納入研究的文獻實驗組和對照組均報道了24h尿蛋白定量治療前后的變化情況，實驗組441例，對照組432例。Meta分析提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機模型分析結果顯示，P＜0.00001，提示經“山藥+黃芪”方藥治療的糖尿病腎病患者，24h尿蛋白含量明顯減少。進一步以治療組干預時間進行亞組分析發現，方藥干預4w的亞組，P=0.0009，干預12w的亞組，P＜0.00001，提示“山藥+黃芪”方藥對糖尿病腎病尿蛋白的影響無時間依賴性。見圖3。

4 血清尿素氮含量改變的Meta分析

7個納入研究的文獻實驗組和對照組均報道了血清尿素氮治療前后的變化情況，實驗組361例，對照組358例。Meta分析提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機模型分析結果顯示，P＜0.00001，提示經“山藥+黃芪”方藥治療的糖尿病腎病患者，血清尿素氮明顯減少。進一步以“山藥+黃芪”方藥干預時間進行亞組分析發現，方藥干預4w的亞組，P=0.003，干預12w的亞組，P＜0.0001，提示兩個亞組在治療前后均可減少血清尿素氮含量，但影響結果無時間依賴性。見圖4。

表1 納入研究的12篇文獻基本特征

圖1 偏倚風險匯總（12項文獻偏倚風險判斷）

圖2 偏倚風險比例（12項文獻偏倚風險比例）

圖3 “山藥+黃芪”方藥治療糖尿病腎病前后24h尿蛋白均數差變化Meta分析

討 論

中醫是治療DN的主要方法之一。祖國醫學雖然無“DN”的歷史記載，但中醫的“腎消”“腎勞”“尿濁”“脹滿”“水腫”及“消渴”等的描述與DN的臨床表現相似，通過中醫的辨證論治，該病多為本虛標實之證，虛、瘀、濁為基本病機；虛以氣虛為主，并伴有陰虛、血虛及陽虛；標實表現為脈絡瘀滯和濁毒內蘊，其中脈絡瘀滯貫穿于DN的全過程，治療以補氣虛、活血通絡、利水 滲濕、解毒化瘀化濁為主[15，16]。中藥黃芪具有生津止渴，益氣養陰，利水消腫之功效，可擴張血管，改善微循環，增加腎血流量，從而改善DN的蛋白和脂質代謝紊亂[17-19]。山藥具有補中益氣，益腎氣及健脾胃的作用，可促進腎臟再生修復[20]。黃芪和山藥是目前中醫治療DN的常用藥和首選藥，本研究以“黃芪和山藥”為君藥的方劑為切入點，通過Meta分析方法系統評價中醫對DN的治療效果，為中醫治療糖尿提供循證醫學證據。

圖4 “山藥+黃芪”方藥治療糖尿病腎病前后尿素氮均數差變化Meta分析

本研究以24h尿蛋白作為DN療效的評價指標，通過Meta分析的方法對9篇文獻以“黃芪+山藥”為君藥的治療組和對照組治療前后均數差進行比較，發現I2＞50%，采用隨機模型對文獻進行統計分析，結果 顯 示WMD=8（P＜0.00001），I2=94%，提 示以“黃芪+山藥”為君藥的方藥輔助西醫治療可以減少尿蛋白的產生。以治療療程進行亞組分析研究顯示，療程大于等于4w的亞組結果顯示WMD=3（P＜0.0009），I2=82%，療程大于等于12w的亞組結果顯示WMD=4（P＜0.00001），I2=96%，提示兩個亞組中以“黃芪+山藥”為君藥的方藥治療組同樣可顯著減少尿蛋白的產生，但對尿蛋白的抑制作用不存在時間依賴性。以血清尿素氮作為療效評價時，Meta分析對7篇文獻進行比較，發現I2＞50%，采用隨機模型對文獻進行統計分析，結果顯示WMD=6（P＜0.0001），I2=81%，提示以“黃芪+山藥”為君藥的方藥輔助西醫治療同樣可減少血清尿素氮的產生。以治療療程進行亞組分析研究顯示，療程大于等于4w的亞組和療程大于等于12w的亞組，結果分別為P=0.003和P＜0.0001，提示兩個亞組中以“黃芪+山藥”為君藥的方藥治療組同樣可減少血清尿素氮的水平，但對血清尿素氮的影響不存在時間依賴性。

從上述統計結果看，無論以24h尿蛋白還是血清尿素氮為觀察指標，以及它們的亞組分析，Meta統計分析的結果I2均大于50%，提示Meta分析存在偏倚風險。其異質性產生的原因可能有：①12篇文獻中DN患者的嚴重程度不同，不同文獻DN治療前的尿蛋白和血清尿素氮存在顯著差異；②本研究是以“黃芪+山藥”的中藥方藥為切入點，12篇文獻中中藥組方存在較大差異；③實驗組和對照組雖然含有相同的西醫藥物治療，但不同的文獻研究采用的西醫藥物存在較大差異；④納入的12篇文獻研究質量評價存在一定差異。但本研究治療組和對照組均為患者藥物治療前后對照，發生偏倚風險應該對結果影響較低。

綜上所述，我們得出如下結論：以“黃芪+山藥”的中藥方藥可以輔助西醫治療減少尿蛋白和血清尿素氮的含量，從而延緩DN的發生發展。 但要得到更可靠的循證醫學數據，尚需要收集更多高質量的研究，包括嚴格的雙盲對照和隨機試驗、DN分期一致以及同樣的西醫或中藥方藥干預等。