2型糖尿病患者血清視黃醇結合蛋白4的變化及對糖尿病腎病的診斷價值探討

關清華 辛彩虹 曠勁松

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是腎小球損傷、腎小管損害及慢性炎癥共同作用的結果,是糖尿病常見的微血管并發癥之一,同時亦是導致終末期腎病的主要原因。臨床上致力于尋找糖尿病腎臟損害的早期診斷指標及有效的干預措施。視黃醇結合蛋白4(retinol binding protein 4,RBP4)于2005 年被報道為一種損害胰島素敏感性的脂肪因子,既往研究表明,其參與胰島素抵抗、代謝綜合征及2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的發生發展。目前一些研究發現,RBP4 與DN 的發生發展密切相關。本研究檢測了T2DM 患者血中RBP4 的水平,預測其對DN 的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院2019 年2 月～2020 年2 月收治的300 例T2DM 患者,男171 例,女129 例；平均年齡(59.3±13.8)歲；根據UMA/UCr 比值將300 例T2DM 患者分為N-UAlb 組、M-UAlb 組和L-UAlb 組,各100 例。另選取100 例本院體檢中心年齡相匹配的健康志愿者為NC 組。四組研究對象一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 四組一般資料比較(n,)

表1 四組一般資料比較(n,)

注：四組比較,P＞0.05

1.2 納入及排除標準 納入標準：由臨床醫師診斷明確；依從性好；所有研究對象均獲得醫學倫理委員會的同意,簽署知情同意書；均符合1999 年世界衛生組織(WHO)的糖尿病診斷標準。排除標準：均排除其他腎臟疾病、高血壓、慢性肝炎、急慢性感染、惡性腫瘤、糖尿病急性并發癥等。

1.3 方法 受試者于清晨空腹采集靜脈血約2 ml,室溫靜置1 h 內,2000 r/min 離心10 min,取血清避光保存于-70℃冰箱。所有標本均一次測定。

1.4 觀察指標 記錄所有受試者年齡、糖尿病病程、計算BMI。應用酶聯免疫吸附法檢測血清RBP4 水平,操作嚴格按照試劑盒說明書進行。同時檢測UMA、UCr、TG、LDL-C、HDL-C、HbA1c、Cr、FBG、FINS、HOMA-IR,HOMA-IR=FBG×FINS/22.5；同 時計算eGFR。

1.5 統計學方法 采用SPSS15.0 統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用t、F 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；相關性檢驗采用Pearson 相關分析。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 四組血清RBP4 及各種臨床生化指標水平比較 N-UAlb 組、M-UAlb 組、L-UAlb 組的病程、BMI、TC、LDL-C、HDL-C 水平與NC 組比較差異無統計學意義(P＞0.05)；N-UAlb 組、M-UAlb 組、L-UAlb 組的RBP4 水平均高于NC 組,差異有統計學意義(P＜0.05)。隨著DN 的進展,各組HbA1c、TG、Cr、HOMA-IR水平逐漸升高,eGFR 逐漸下降,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 四組RBP4 及臨床生化指標水平比較()

表2 四組RBP4 及臨床生化指標水平比較()

注：與NC 組比較,aP＜0.05；與N-UAlb 組比較,bP＜0.05；與M-UAlb 組比較,cP＜0.05

2.2 血清RBP4 水平與臨床生化指標水平的相關性分析 血清RBP4 水平與UMA/UCr、HOMA-IR、HbA1c、TG 及Cr 水平呈正相關(r=0.455、0.497、0.346、0.396、0.385,P＜0.05),與eGFR 呈負相關(r=-0.536,P＜0.05)；而與其他指標則無相關性。

3 討論

DN 是糖尿病常見慢性微血管并發癥之一,其特征是尿白蛋白排泄率的增加和/或伴有GFR 逐漸下降［1］。約20%～40%的糖尿病患者患有慢性腎病及終末期腎病。患有慢性腎病的患者不論其病因罹患心血管疾病和死亡的風險都很高［2］。雖然DN 的發病機制尚未完全明了,但有證據表明DN 的早期識別和干預可能延緩其向終末期腎病、心血管疾病的進展。然而,由于其癥狀通常具有隱匿性,發展緩慢,DN 的診斷往往延遲。目前臨床上多選用尿蛋白排泄率(UAER)作為DN 的預測指標,但因UAER 與腎小球損害之間的相關性是高度可變的［3］,因此,其作為DN 預測指標的應用受限。因此,目前迫切需要發現預測或早期診斷DN 的生物標志物,并最終在疾病可預防階段檢測出DN。

RBP4 由181 個氨基酸構成,近年來發現其是與DN 相關的脂肪因子,屬于分泌型的RBP4,由肝臟和脂肪細胞合成后釋放入血。其可促進糖原輸出,限制肌肉對葡萄糖利用,通過直接誘導肝臟中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的過表達促進糖異生［4］。此外,RBP4 可能會下調與胰島素敏感性相關的脂肪及肌肉細胞中胰島素反應性葡萄糖轉運蛋白-4 的水平［5］,通過影響胰島素受體的信號通路,使胰島素敏感性降低,引起胰島素抵抗及糖尿病的發生,而胰島素抵抗可通過多種致病機制導致腎損傷［6］。RBP4 在血漿中主要與促甲狀腺素結合,這種高分子復合物阻止了腎小球濾過；當視黃醇釋放到靶細胞中時RBP4 和促甲狀腺素之間的親和力降低,形成了游離RBP4(apo-RBP4)［7］。大約5%的RBP4 不與促甲狀腺素結合,自由循環,在腎小球被自由濾過,然后幾乎完全被近端腎小管吸收。有研究表明,N-UAlb 期T2DM 患者尿RBP4 排泄明顯高于對照組,這與DN 早期既有腎小管損傷的理論相符,并且RBP4水平在DN 患者血清及尿液中均有升高。有研究表明,糖尿病患者早期出現的這種腎小管功能障礙會干擾RBP4 的降解,從而可能導致正常白蛋白尿及微量白蛋白尿期血清RBP4 水平升高。其原因分析為apo-RBP4接受到外周組織產生的正反饋信號,從而誘導的肝臟RBP4 視黃醇復合物的分泌增加［8］。Murata 等［9］納入了149 例T2DM 患者及19 例正常對照組,旨在確定DN 患者RBP4 的水平,并且評定其與DN 進展程度的關系,結果與本文的研究結果相似,即隨著DN 的進展,血清中RBP4 的水平逐漸升高,可能參與了DN 的發生發展并反映了DN 損害的程度。隨著DN 的進展,腎小球系膜細胞增殖、基膜合成加速、腎小球濾過率下降,使RBP4 排泄減少,可能導致RBP4 進一步升高。可見,RBP4 可作為預測DN 的生物標志物,是白蛋白尿的前奏,可用于檢測DN 的進展程度,作為DN 臨床監測及隨訪的一種標志物。

相關分析［10］表明,血清RBP4 與UMA/UCr 呈正相關,表明隨著UAER 的升高,血清RBP4 水平亦逐漸升高,表明RBP4 可能是DN 發展發展的病理基礎之一。血清RBP4 與HOMA-IR、HbA1c 及TG 呈正相關,表明RBP4 與胰島素抵抗及糖脂代謝紊亂有關,從而加劇DN 的進展。血清RBP4 與Cr 呈正相關,而與eGFR呈負相關,表明血清RBP4 水平隨著DN 的加重而升高,這與本文的研究結論一致。

總之,DN 患者血中RBP4 是升高的,RBP4 參與了DN 的發生發展,有利于DN 的更早診斷及監控病情。能降低和減少RBP4 表達及信號轉導系統的可能因素,從而為減緩DN 的進展提供新的手段。但針對運用該指標推測DN 病情發展方面還需長期的隨訪研究。