光動力療法在宮頸病變治療中的應用

李嬌生，郭一帆，于浩天

1南方醫科大學第二臨床醫學院，廣東 廣州 510168；解放軍總醫院海南醫院2婦產科，3生殖醫學中心，海南 三亞572013

宮頸上皮內瘤變是宮頸癌的癌前病變。為進一步減少宮頸癌的發生，目前對高級別宮頸上皮內瘤變（CIN 2～3）主張采取積極的病灶切除治療措施，如宮頸冷刀錐切術、宮頸環形電切除術等。雖然上述經典治療措施因其高治愈率而廣受好評，但是其切除病灶帶來的宮頸結構破壞、宮頸機能不全不容忽視。宮頸結構破壞、宮頸機能不全增加了術后患者的流產、早產、低體質量兒出生、胎膜早破等生育風險。越來越多的年輕宮頸病變患者在治愈率和生育保護兩者之間尋求平衡。本綜述簡要介紹了宮頸病變的最新情況、光動力治療（PDT）的原理及其在治療宮頸病變的可靠效果，通過分析及對比目前研究應用中宮頸經典治療方案與PDT的優缺點，尤其是在生育保護方面，發現PDT在宮頸結構保存、保護患者生育力上有著遠大前景。在保持較高治愈率的情況下，宮頸病變患者在選擇經典治療方案的同時，多了一項生育力保護的PDT選擇。

1 宮頸病變情況

宮頸癌是女性生殖系統最常見的腫瘤之一。宮頸癌是全世界女性中腫瘤相關死亡的第2大原因［1］。在亞洲，超過500 000例/d宮頸癌被診斷，宮頸癌死亡率甚至達50%［2］。高度鱗狀上皮內病變（HSIL，CIN2～3）可進展為宮頸癌，有研究發現18%的CIN2會進一步發展，30%的CIN3患者將進展為宮頸癌［3］，全世界每年有1%～2%的女性患有HSIL（CIN2～3）［4］。

宮頸持續的高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）感染是發生CIN和宮頸癌的主要原因，尤其是HPV16、18型的感染［5］。HPV主要通過性傳播感染，在年輕女性中的最高患病率可達25%～35%，預計至少70%的女性一生中曾感染過HPV［3］。HPV分為低危型和高危型，HRHPV包括16、18、31、33等15種HPV［6］。HR-HPV可通過感染細胞中病毒癌蛋白E6和E7的表達增加，刺激細胞生長，抑制分化并誘導染色體不穩定，從而導致腫瘤發生［7］。有研究表明，HR-HPV的病毒載量越高，宮頸高級別病變的可能性更高［8］。

針對宮頸癌前病變的處理，低度鱗狀上皮細胞病變（LSIL，CIN1）約57%可自然消退，故而對于CIN1，隨訪觀察即可［9］。有研究指出，大多數CIN2病變可自然消退，尤其在年輕女性（＜30歲）中2年內自然消退率可達50%；32%的CIN2級別會保持不變，僅18%會進一步發展，因此對于隨訪性好的年輕女性，比起立即采取干預措施，更推薦積極監測［10］。對于CIN2～3（HSIL），國際指南推薦采取的治療措施有：冷凍療法、宮頸環形電切除術（LEEP，包括對轉化區的大型環形切除或錐形活檢以及環形切除）和冷刀錐切術（CKC）［3］。上述治療方法為患者帶來立竿見影的療效的同時，也為育齡期患者帶來了潛在的生育風險。育齡期宮頸病變患者迫切需要一個切實有效又不影響生育功能的治療方法可供其選擇，而PDT是其中之一。

2 PDT

PDT是一種基于可見光激活的分子或光敏劑、可見光和氧之間的光化學反應。有研究指出，PDT的腫瘤破壞可分為兩階段：從光敏劑給藥開始，然后是局部定向曝光［11］。PDT的基本反應過程為：集結了癌變組織的光敏劑在特定波長的光照射下與組織細胞內的氧結合形成單線態氧和活性氧，繼而直接和間接殺傷腫瘤細胞［12］。PDT的抗腫瘤效應與三大機制息息相關：對腫瘤細胞的直接細胞毒性；對腫瘤血管的損傷，從而影響腫瘤的氧和必需營養物質的供應；激活免疫系統，誘發炎癥和免疫應答來殺傷腫瘤細胞［11］。

多項研究表明，光敏劑、光、氧是決定PDT療效的三大要素?，F階段，光敏劑主要有3代［11,13-14］：第1代光敏劑是以血卟啉衍生物為代表的混合卟啉類光敏劑—光卟啉及其仿制品Photogem和Photosan。第2代光敏劑為大多為四吡咯類化合物衍生物，其中包括5-氨基酮戊酸（ALA）、酞菁類、苯并卟啉衍生物等，其中較常用的為ALA、酞菁類。第3代光敏劑來源于對腫瘤組織更高親和力的物質的合成，一般指帶有生物綴合物（如載體、抗體或脂質體）的改良型第2代光敏劑。

處于630～800 nm 內的激光可穿透組織深度3～8 nm［15］，與此同時，CIN局限于宮頸上皮基底膜以上的上皮組織內，這部分組織的厚度為2～3 mm［8］，這為PDT可以有效治療宮頸病變提供了可能。PDT對于消除高危型HPV感染、清除CIN病變效果頗佳，能夠在一定程度上減少宮頸癌的發生。蔡微等［16］研究發現對于病程1年的持續性宮頸HR-HPV患者，其12、24月時的自然轉陰率分別為16.6%、33.0%，而ALA-PDT治療后12、24月時的轉陰率分別為63.3%、70%。有研究發現，PDT治療完成后，盡管第60天時仍有60%的CIN2/3患者是高級別病變，但在隨訪第2年時，90%的CIN2/3可被完全治愈，僅有10%會恢復成高級別病變［17］。一項隨機臨床試驗的系統綜述和薈萃分析指出，PDT的CIN和宮頸HPV感染的完全緩解率分別是81.0%和80.4%，PDT可以增加CIN和宮頸HPV感染的完全緩解率［18］。

3 宮頸病變經典治療方案與PDT療法的優缺點

3.1 宮頸病變經典治療方案的優缺點

隨著宮頸癌篩查的廣泛應用，宮頸病變如CIN、宮頸癌的發現人數隨之增加，且發病人群日趨年輕化。目前國內外指南和臨床上對宮頸病變推薦的經典治療方案為宮頸錐切術，包括：CKC、LEEP和激光錐切除。宮頸錐切術有兩大優勢：高治愈率，有研究報道LEEP的治愈率可達93.2%以上［19］，另有研究結果表明CIN3行宮頸冷刀錐切術治療后6月的治愈率為93.7%［20］；可提供完整的組織標本，借助其準確的病理結果可了解病變分級、范圍及程度，有助于制定下一步的治療方案和隨訪。

上述的HSIL（CIN2～3）治療方法的主要是通過手術破壞病變組織來達到阻止病變進一步發展為浸潤性宮頸癌。然而，不少研究發現經典的宮頸病變治療方案，尤其是宮頸錐切術，存在著諸多不足，尤其困擾年輕患者。主要包括：第一，出血和術后繼發感染。第二，宮頸錐切術后，部分患者會發生宮頸狹窄、宮頸黏連，進而繼發性痛經、周期性下腹痛、閉經等可能。第三，完整的病灶切除有可能造成宮頸結構與功能的破壞，這可使宮頸強度與穩定性下降，增加宮頸機能不全、流產、早產、低體質量兒出生、胎膜早破等風險。CIN2～3術后標本切緣陽性是CIN病灶殘留和復發的重要危險因素。由于手術人員經驗和頸管內病灶范圍無法確定等因素，錐切術后10%～45%患者組織病理證實切緣陽性［21］。而不完整的病灶切除（切緣陽性）可導致疾病的復發或殘留，復發率可達52%，病灶殘留率更可高達89%［22］。第四，上述經典方案只是對病灶的切除，未消除宮頸病變的原因，相應的HR-HPV仍可能持續感染，且受損的局部黏膜被瘢痕組織取代，宮頸黏液栓形成障礙，宮頸黏膜抵抗HR-HPV的屏障作用大大降低，增加復發風險。

宮頸病變高峰期有2個，第1個為30～35歲育齡期女性，這些宮頸的侵入性、破壞性治療對于年輕育齡期女性最主要的不良反應是影響生育，經典的手術治療方案中宮頸結構和功能的破壞，大大增加了宮頸機能不全、流產、早產、低出生體質量兒、胎膜早破等危險。有述評指出，其若錐高≤15 mm，則可導致妊娠時間減少0.6孕周；錐高為25 mm，則可導致妊娠時間減少2孕周［23］。一項回顧性隊列研究指出，有宮頸錐切和或LEEP手術史的孕婦，新生兒早產風險增加［24］。2018年一項薈萃分析指出，宮頸錐切，尤其是CKC和LEEP，可增加早產、胎膜早破、低出生體質量兒的風險［25］。為減少上述風險的發生，臨床診療過程中對既往有宮頸錐切手術史的孕婦，在孕中期行預防性宮頸環扎術。但有研究在探討預防性宮頸環扎術對CKC術后妊娠結局的作用時，發現預防性宮頸環扎術并不能改善CKC后妊娠婦女不良妊娠結局，反而可能增加孕期自然流產發生風險，以及早產與胎膜早破發生率［26］。另有研究提示宮頸錐切術可增加孕婦的剖宮產率，在有宮頸錐切手術史的孕婦中，剖宮產率可達65.86%，甚至達88.1%，陰道分娩率可低至11.9%［22,27］。因此對于部分有強烈生育要求的育齡期患者，需要一個療效不弱于經典的宮頸錐切手術，且可保護宮頸結構和功能，保護其生育功能的治療方法供其選擇。

3.2 PDT的優缺點

相較于上述宮頸病變的經典手術治療方案，PDT是一個臨床應用仍不廣泛、有遠大前景的宮頸病變治療方案。在CIN治療后完全緩解率上不顯著弱于上述經典手術方案的情況下，PDT憑借其有效的作用機制、沒有破壞正常宮頸結構和保留生育功能等明顯優勢，逐漸受到年輕女性的重視。

PDT是用一定波長的可見光與光敏劑結合在組織氧足夠的情況下，產生活性氧等物質直接或間接來殺傷腫瘤和病毒感染細胞。這種靶向照射有助于最大程度地減少對周圍正常組織的損傷，保留宮頸的正常組織。有研究對PDT治療后的9月及2年的宮頸行陰道鏡觀察后發現，宮頸均保持完整并且發現沒有組織損傷，懷孕期間的宮頸結構亦是完整的［17］。此外，PDT治療后的宮頸具有較強的組織修復能力，從而保持宮頸的解剖和生理不變，最大程度地保留宮頸的功能。有研究在對行PDT后的患者進行隨訪時發現，治療前有41位患者有不同程度地宮頸表面糜爛，在治療后3月，約90%（n=37）患者的宮頸糜爛得到治愈，并且患者的陰道微環境得到顯著改善［28］。2010年一項研究發現，PDT治療后尖銳濕疣和宮頸糜爛會隨之消失或治愈，宮頸會變得光滑［29］。

PDT一方面可避免對正常宮頸的損傷，另一方面可使治療后的宮頸具有較強的組織修復能力。這兩大機制極大地保障了宮頸結構和功能的完整，降低了宮頸機能不全的風險，為PDT治療后的懷孕并自然經陰道分娩提供了更大可能。

有關PDT對女性生殖和胚胎毒性相關的研究發現，PDT是安全、無胚胎毒性的。有研究發現，PDT治療后懷孕的9名孕婦中，8名可以分娩出健康嬰兒，僅有1例因為其它非PDT相關因素出現流產［30］。在完成PDT后的3月內，患者即可受孕，并最終能經陰道足月分娩［28］。另有研究也觀察到，治療前3個難懷孕的患者（文獻未具體描述難懷孕的原因），PDT治療后3月就成功受孕［31］。

有研究發現，PDT不僅不影響患者的懷孕，還允許患者自然經陰道娩出健康的孩子。一項研究對行PDT后有生育要求的（年齡25～32歲）2位CIN3（HSIL）和2位CIN1（LSIL）患者進行長達2～7年的隨訪，觀察懷孕及分娩情況，發現4名患者均分娩出健康、足月的嬰兒，共娩出6個嬰兒，其中4胎是陰道娩出，2胎因為產程沒有進展（非PDT相關因素）行剖宮產術娩出［32］。

一項對PDT治療CIN2～3患者的妊娠結局長期隨訪研究（中位隨訪時間55.8月）發現，隨訪期間（6～120月）沒有出現因宮頸機能不全而流產事件，足月產率為71.4%（15/21），早產率為4.8%（1/21）［33］。高級別宮頸病變患者錐切術后（LEEP/CKC）早產率為9.1%～13.2%［34-38］。2019年一項系統性回顧和建模分析顯示，2014年預計全球早產率為10.6%（不確定區間9.0%～12.0%），在歐洲為8.7%（不確定區間6.3%～13.3%）［39］。相比較于錐切術的早產率，PDT治療后的妊娠結局預后更優，未來仍需更多的研究加以證實。這些研究均說明PDT對于CIN或HPV感染患者來說是安全、有效的，可保留宮頸結構及功能，且對生育沒有副作用。2016年一項對行PDT治療高級別宮頸病變和浸潤宮頸癌患者進行長達1～9年隨訪的回顧性研究顯示，在妊娠及分娩期間未見PDT相關并發癥發生，且懷孕的患者其健康活嬰且分娩率可達100%［40］。這亦可能與PDT治療與懷孕間隔時間較長有關，該研究中的懷孕間隔時間為PDT治療后14～50月。

因CIN1的自然轉陰率高達57%，目前觀點認為，對于CIN1 無須特別治療，長期隨訪即可。但是仍有約43%的CIN1患者其病變保持不變甚至進一步發展為CIN2/3或宮頸癌，從而造成患者后期的治療管理更為復雜，花費更多。有隨訪發現，PDT治療后的CIN1第2年的轉陰率為75%，高于自然轉陰率［17］。鑒于以上因素，PDT也可以作為CIN1的一個較好的補充治療手段。

此外，PDT有可重復治療而無毒性累積的潛力［41］，也可聯合其它治療以提高綜合療效［42-43］；同時，PDT具有無須麻醉、無明顯出血、無須術后住院護理等優勢，使得其在門診開展成為可能。

但PDT也有其不良反應。進行PDT過程中，患者會出現陰道灼燒、刺痛感、白帶增加，其中大部分癥狀可忍受且有自限性，僅少數患者需要采取局部治療來緩解疼痛。PDT治療結束后，部分患者會出現盆腔痛、外陰瘙癢、白帶增加、臉上皮疹或白斑，一般無需處理，待PDT結束后可自行消退［8,16,18,28-31］。也有部分患者出現輕微陰道流血和乏力。遠期少數患者會出現月經改變，月經量和持續時間的變化，并且有月經減少的個案發生［31］。上述不良反應多為輕到中度的局部自限性反應，目前報道中尚未發現嚴重的全身性不良反應。PDT治療后尚無宮頸狹窄、瘢痕形成、感染和嚴重副反應發生的個案報道。目前尚未見到PDT治療后陰道感染事件報道，研究發現PDT治療后，患者的陰道健康問題得到較大改善［28-31］。個別患者因避光保護不到位，可能會有全身光敏反應發生，暴露部位出現水泡、紅腫，一般給予抗過敏治療1周后可治愈，輕度光敏反應者，不予特殊處理，繼續避光1周后亦可自愈［44］。

4 PDT在宮頸病變治療中的不足與展望

PDT亦有其不足之處，主要體現在以下4個方面：其一，PDT的間隔時間長短會對其療效產生影響；其二，患者年齡對PDT療效的影響目前尚未見大樣本研究報道；其三，存在有個別患者的周圍正常組織吸收少量光敏劑的情況；其四，目前的相關研究普遍存在研究樣本量過少、研究例數偏少及后期隨訪時間短的問題。

在尋求合適的治療間隔時間對療效產生最佳影響的探索道路上，有研究發現PDT治療間隔為21 d，可以使組織的血供正?；瑥亩謴推渥畛醯难鯊埩?，也有利于組織再生，最終增強PDT的治療效果［45］。針對患者年齡是否對PDT療效產生影響這一問題，有研究表明患者年齡在PDT的治療效果影響上無顯著性差異［28］。

個別研究發現，周圍正常組織會吸收一部分的光敏劑，影響治療效果和正常組織，針對這一問題，有學者設計了新型光敏劑—Au@polymer/MB-Tf NPs，通過納米封裝結構，將光敏劑MB封裝其中來預防光敏劑的泄露和減少對細胞器的附帶損傷，從而增強光敏劑的靶向性，較大程度地提高了療效，減少了對正常組織的損傷［41］。隨著對PDT的研究日益加深，更高效、更高選擇性的光敏劑被研發，這一問題將逐漸得到解決。

另外，關于PDT治療研究的樣本量不夠大、相關研究和臨床應用少、隨訪時間較短也是目前亟待解決的問題，尤其是關于在生育保護、降低遠期癌變率等方面的研究和臨床應用較少，需更多的研究開展和病例反饋。目前對于治療后的隨訪時間并未達成共識，多項研究中采取的隨訪時間為9～12月。最近有研究開始把隨訪時間延長至2年，發現2年時PDT的療效可達目前研究數據的最佳（PDT治療后的2年時，CIN2/3的清除率可達90%，僅1例CIN3復發）［17］，也有學者建議，至少需要用2年的隨訪時間去證實PDT在治療HR-HPV和CIN方面的療效［28］。隨著更多的相關研究和臨床應用開展，相信PDT的不足會被逐一改進，療效會被更多患者肯定，尤其是育齡期女性。

綜上，針對宮頸病變，與經典的手術治療方案相比，PDT是一種有效、安全的治療方法。PDT不損傷正常宮頸組織、保留生育功能，相信未來會被更多患者，尤其是育齡期女性選擇。未來，仍需更多的臨床應用、長期的療效來證明PDT的優勢，PDT的治療方法亦需要長期臨床的有效的校準和改進，才能夠得以廣泛且長期使用。