藥用中硼硅玻璃注射劑瓶脫片風險分析

江蘇省醫療器械檢驗所 江蘇 南京 210019

藥用玻璃容器在包裝藥物時，隨接觸時間的增加，藥物可能會對玻璃內表面的耐受性產生影響，甚至產生脫片，引發安全性問題[1]。李燁等[2-3]發表了藥用玻璃容器內表面耐受性研究。陳超等[4]利用SEM-EDS研究了堿性藥物對低硼硅玻璃注射劑瓶內表面的侵蝕。文獻表明[5-7]，玻璃的侵蝕由離子交換和網絡離子解體兩種反應機理導致，在反應的過程中兩種反應機理可能兼而有之。通常，在侵蝕的最初階段，玻璃中的R+離子與溶液中H+（或H3O+）離子進行離子交換，倒置溶液中OH-離子濃度增加，溶液的pH值也隨之增加，在這一階段SiO2富集薄膜形成，當溶液中OH-離子增加到一定濃度時，OH-離子對玻璃網絡的侵蝕速度加劇，導致形成的薄膜融化殆盡形成侵蝕，進而出現脫片。

目前市場上主要注射劑包裝有管制注射劑瓶和模制注射劑瓶兩種。相比于管制瓶，模制瓶耐水性好，但是瓶壁厚薄不均勻，影響對藥液的觀測，因此小容量注射劑主要使用管制瓶作為包裝。藥品一致性評價工作中，我們發現有部分原研藥使用的是模制瓶包裝，一直到效期玻璃瓶內壁都未出現明顯侵蝕，國內仿制藥使用管制瓶包裝后，放置一段時間后玻璃瓶內壁會出現明顯侵蝕，并且隨著時間的延長，侵蝕反應程度加劇。這表明模制瓶可能比管制瓶具有更低的脫片風險。本文對藥用中硼硅管制瓶和中硼硅模制瓶進行相關模擬實驗，對比二者的脫片風險程度并結合生產工藝加以分析。

1 實驗儀器與試劑

1.1 樣品

選取國內同一廠家生產的中硼硅玻璃管制注射劑瓶和中硼硅玻璃模制注射劑瓶作為實驗樣品。

1.2 實驗主要儀器和試劑

實驗所用主要儀器為掃描電子顯微鏡（SEM）ZEISS EVO 10-能譜儀（EDS）OXFORD和電感耦合等離子體質譜儀（ICPMS）Thermo ICAP Q。實驗所用主要試劑均為國藥集團化學試劑有限公司生產。

2 實驗方法

根據美國藥典（＜1660>玻璃內表面耐受性評估指南）推薦的三種加速脫片的介質和條件（表1）下進行模擬試驗。

表1 加速脫片的介質和條件

配置三種模擬試液：①0.9% KCl溶液，用KOH調節pH至8.0；②3%枸櫞酸鈉溶液，用NaOH調節pH至8.0；③20mM甘氨酸溶液，用NaOH調節pH至10.0。

取一定數量玻璃瓶（總裝樣量100 mL），清洗晾干后分別裝入0.9%KCl溶液至瓶頸部位，封口，放入高溫滅菌器，1210C高溫滅菌2小時，取出冷卻至室溫后，取瓶內溶液置于聚四氟乙烯容器中待測，玻璃瓶用純水清洗后待測。

分別用3%枸櫞酸鈉溶液（80℃烘箱放置24小時）和20mM甘氨酸溶液（50℃烘箱放置24小時）處理玻璃瓶，取瓶內溶液置于聚四氟乙烯容器中待測，玻璃瓶洗凈后待測。

3 結果與討論

3.1 掃描電鏡（SEM）結果討論

按照0.9% KCl溶液、3%枸櫞酸鈉溶液、20mM甘氨酸溶液處理后樣品檢測的順序，對十個品種的玻璃瓶樣品進行掃描電鏡的檢測，結果如圖1、圖2所示。

中硼硅管制注射劑瓶電鏡結果（圖1）顯示中硼硅管制注射劑瓶在模擬液處理條件下，內表面均出現不同程度的侵蝕；中硼硅模制注射劑瓶電鏡結果（圖2）顯示中硼硅模制瓶在相同處理條件下內表面沒有出現明顯的變化。

圖1 中硼硅玻璃管制注射劑瓶

圖2 中硼硅玻璃模制注射劑瓶

3.2 電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）結果討論

玻璃瓶發生侵蝕反應后，骨架中主要元素向溶液浸出，用ICP-MS檢測模擬液中Si、B、Al元素的浸出量可以反映出玻璃侵蝕脫片程度的高低。表2結果可以看出，相比于中硼硅管制注射劑瓶，模制瓶在三種模擬液條件下，Si、B、Al元素的浸出量都更低，表明在相同處理條件下，模制瓶比管制瓶更耐侵蝕。這一結果與掃描電鏡結果相一致。因此可認為中硼硅模制注射劑瓶比中硼硅管制注射劑瓶更耐侵蝕，脫片風險更低。

表2 元素浸出量檢測結果

3.3 能譜（EDS）結果討論

玻璃的耐侵蝕脫片能力與其結構具有很大關聯，當玻璃以純SiO2形式存在時，其按四面體的形式頂角相連而組成三維網絡結構，此時O/Si=2，玻璃的結構此時最穩定不易于外界發生反應。將R2O、RO等氧化物引入玻璃結構之后形成二元甚至多元體系。由于O/Si比增加，原本的三維骨架被破壞，硅氧四面體組成的網絡發生部分斷裂，玻璃性能發生改變，更易與外界發生相關反應從而造成侵蝕和脫片現象。利用能譜（EDS）對中硼硅模制注射劑瓶和中硼硅管制注射劑瓶進行玻璃表層元素定量檢測，結果（見表3）表明中硼硅玻璃管制注射劑瓶表層O/Si=5.66，中硼硅玻璃模制注射劑瓶表層O/Si=1.71。相比于最穩定O/Si=2的結構，管制瓶比模制瓶SiO2骨架的破壞程度更高，因此在相同模擬條件下，管制瓶比模制瓶更容易與外界發生反應，產生侵蝕和脫片。

表3 EDS玻璃表層元素定量結果

4 結束語

①SEM與ICP-MS結果顯示，中硼硅玻璃模制注射劑瓶相比于中硼硅玻璃管制注射劑瓶具有更好的耐侵蝕性能，脫片風險低；②EDS結果顯示，中硼硅玻璃模制注射劑瓶表面的O/Si比值更接近純SiO2玻璃的O/Si比值，表明模制注射劑瓶品種相比于管制瓶，硅氧四面體結構更趨向于完整，不易與外界發生反應，因此脫片風險更低。

結合上述結論，表明管制玻璃瓶由于二次加工過程中硼與堿金屬元素的揮發，導致玻璃結構被破壞程度更高，更易與外界發生化學反應，進而產生玻璃的侵蝕和脫片。