伴髓樣特征乳腺癌與乳腺纖維腺瘤超聲表現(xiàn)的影像組學對比研究

張宇，劉梁生，馬文娟，路紅，劉佩芳，朱鷹

伴髓樣特征乳腺癌（carcinoma with medullary features，CMF）易發(fā)生于年輕女性，約10%的患者年齡低于35 歲［1］。CMF 超聲表現(xiàn)常易與發(fā)生在年輕女性的良性腫瘤纖維腺瘤（fibroadinoma,FA）混淆，在常規(guī)超聲中兩者的鑒別診斷存在一定困難［2］。隨著人工智能的發(fā)展，影像組學方法已成為國內(nèi)外研究的熱點。影像組學將興趣區(qū)（region of interest，ROI）的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為特征空間數(shù)據(jù)，量化腫瘤影像表型，解決腫瘤異質(zhì)性難以定量評估的問題［3-4］。目前，在CMF 與FA 的超聲影像組學鑒別診斷研究方面尚未見相關(guān)報道。本研究采用影像組學方法對CMF與FA的超聲圖像進行鑒別分析，旨在挖掘鑒別診斷定量參數(shù)特征，為臨床診斷及制定治療計劃提供影像學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2019年12月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院乳腺影像診斷科行乳腺超聲檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實為CMF的43例患者的43個病變（CMF組），均為女性，年齡27～73歲，平均（47.74±10.03）歲。隨機抽取同一時期于我院乳腺影像診斷科行乳腺超聲檢查并經(jīng)手術(shù)病理證實為FA 的129 例患者的129 個病變作為對照組（FA 組），均為女性，年齡15～61歲，平均（38.98±10.09）歲。

1.2 超聲圖像采集 分別收集CMF和FA的超聲二維圖像，每個病變圖像包含最大橫切面及最大縱切面。采用GE LOGIQ E9 彩色多普勒超聲診斷儀，GE LOGIQ7 彩色多普勒超聲診斷儀及SuperSonic Imaging Aixplorer 彩色多普勒超聲診斷儀。探頭頻率為6～15.0 MHz。

1.3 影像組學圖像分析

1.3.1 ROI 提取 由一名高年資超聲醫(yī)師利用Image J 軟件（https://imagej.nih.gov/ij/）分別對CMF 和FA 的超聲二維圖像進行ROI提取，并保存于相應(yīng)的圖像集中。

1.3.2 影像組學特征提取 在影像組學特征提取前，對不同超聲掃描儀的圖像進行重采樣和灰度歸一化處理，所有圖像數(shù)據(jù)被重新采樣到1 mm×1 mm 的體素空間，然后使用MATLAB 2018b 軟件（MathWorks Inc.）從ROI 中提取定量特征。（1）形態(tài)特征。面積、圓度、縱橫比和凹性率。面積以ROI 區(qū)域中像素點個數(shù)表示；圓度公式為4π×A/P2（A為腫瘤面積，P 為周長）；縱橫比以病變的短徑與長徑比值表示；凹性率公式為|A-B|/A（A 為腫瘤面積，B 為ROI 區(qū)域計算的凸殼面積，即對ROI 區(qū)域進行形態(tài)學中的凸殼運算后獲得的區(qū)域面積）。（2）灰度特征。灰度特征是對像素整體灰度值的描述，包括灰度均值、峰度和偏度［5］。（3）紋理特征。紋理特征是對像素灰度級的空間分布模式的描述，體現(xiàn)了圖像內(nèi)部灰度級的變化，是對圖像局部性質(zhì)的描述。本文采用基于灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix, GLCM）的紋理特征參數(shù)，反映圖像灰度關(guān)于方向、相鄰間隔、變化幅度的綜合信息，包括對比度、相關(guān)性、能量、熵和同質(zhì)性［6］。

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用MATLAB 2018b 軟件和R 軟件（version 3.0.1，http://www.Rproject.org）進行統(tǒng)計學分析。計量資料首先使用K-S正態(tài)性檢驗。正態(tài)分布數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較采用獨立樣本t 檢驗。非正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)與四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用獨立樣本秩和檢驗。比較超聲圖像上CMF與FA的影像組學形態(tài)、灰度和紋理特征的差異。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析差異有統(tǒng)計學意義的參數(shù)的診斷效能。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 CMF 組與FA 組超聲影像組學特征參數(shù)的比較 與FA組比較，CMF組縱橫比、凹性率更大，灰度均值、相關(guān)性及同質(zhì)性更小（P＜0.01），見表1、圖1。2 組間面積、圓度、偏度、峰度、對比度、能量和熵比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。CMF與FA的超聲二維灰階圖像對比見圖2。

2.2 CMF與FA有差異的超聲影像組學特征參數(shù)的診斷效能 縱橫比、凹性率和相關(guān)性的曲線下面積及準確度相對較高，可達0.70 左右。縱橫比、凹性率、灰度均值、相關(guān)性和同質(zhì)性的敏感度均較高，可達0.80以上，但特異度均較低。縱橫比、凹性率的陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均較高。灰度均值、相關(guān)性和同質(zhì)性的陽性預(yù)測值均較高，但陰性預(yù)測值均較低。見圖3、表2。

Tab.1 Comparison of radiomics features between CMF group and FA group表1 CMF組與FA組超聲影像組學特征參數(shù)比較

Fig.1 Characteristics of distribution for radiomics features that showed statistically significant between CMF and FA圖1 CMF與FA有差異的超聲影像組學特征參數(shù)數(shù)據(jù)分布特點

Fig.2 Comparison of ultrasonic twodimensional grayscals images of CMF and FA圖2 CMF與FA的超聲二維灰階圖像對比圖

Fig.3 ROC plots of CMF and FA radiomics features that showed statistically signficant圖3 CMF與FA有差異的超聲影像組學特征參數(shù)的ROC曲線

3 討論

3.1 CMF 及FA 的臨床和病理特征 2012 年《WHO乳腺腫瘤組織學分類》明確提出“伴髓樣特征乳腺癌”這一名稱，它是一組浸潤性癌的總稱，包括髓樣癌、不典型髓樣癌及非特殊型浸潤性癌的某亞型［7］。本研究中CMF 組患者平均年齡（47.74±10.03）歲，與文獻報道接近［1］。CMF鏡下具有以下全部或部分特征：邊界清楚或具有推擠性邊界、合體細胞樣生長方式、無管狀分化、伴有顯著彌漫的淋巴漿細胞間質(zhì)浸潤、具有高級別細胞核［8］。超聲作為乳腺疾病最基本的診斷方法之一，對CMF 具有一定的診斷價值，與常見乳腺癌的超聲表現(xiàn)相比，CMF 的形態(tài)相對規(guī)則，邊緣相對光整，內(nèi)部回聲相對均勻，易出現(xiàn)后方回聲增強表現(xiàn)，與FA 有相似之處，尤其發(fā)生于年輕女性時更易誤診［2］。

Tab.2 Diagnostic performances of CMF and FA radiomics features that showed statistically significant表2 CMF與FA有差異的超聲影像組學特征參數(shù)的診斷效能

3.2 CMF與FA超聲影像組學特征參數(shù)對比研究

3.2.1 形態(tài)特征 本研究顯示，CMF組較FA組的縱橫比、凹性率更大。縱橫比是病變短徑與長徑的比值，值越大表示相應(yīng)病變越接近正圓。凹性率反映病變邊緣光整程度，值越大病變邊緣越不光整，反之越光整。通過超聲影像組學分析，CMF比FA的縱橫比更大（更近正圓形），邊緣更不光整。嚴華芳等［9］研究表明CMF與FA相比局部邊緣不光整。筆者分析認為CMF病理上表現(xiàn)為推擠性生長方式，導致周圍纖維組織受擠壓形成纖維包膜是其形態(tài)規(guī)則、邊緣光整的原因，但腫瘤周圍大量淋巴漿細胞反應(yīng)可能與其邊緣相對不光整有關(guān)。

3.2.2 灰度特征 本研究中CMF 的灰度均值小于FA 的灰度均值。灰度均值反映圖像的整體灰度值［5］，其值越大表示病變在相應(yīng)超聲二維圖上的回聲越強，反之則回聲越低。本研究中CMF的灰度均值小于FA 的灰度均值，即CMF 回聲更低。嚴華芳等［9］報道CMF的內(nèi)部回聲低于一般實性病變呈弱回聲。筆者推測CMF與FA的灰度均值差異與病變內(nèi)部成分有關(guān)。CMF 組成比較單一，主要是大量彌漫排列的細胞成分，間質(zhì)成分較少；FA 則由腺上皮和纖維組織混合而成，且多數(shù)以纖維組織增生為主要改變；相對于纖維組織而言，細胞成分透聲性更好，回聲更低，故CMF的灰度均值小于FA的灰度均值，回聲更低。

3.2.3 紋理特征 相關(guān)性反映元素間的相似程度，即某種灰度值沿某方向的延伸長度，延伸得越長，相關(guān)性越大；同質(zhì)性反映圖像局部灰度的均一性，矩陣元素值越趨于均勻相等，同質(zhì)性越大［6］。本研究中CMF 的相關(guān)性和同質(zhì)性均小于FA。筆者認為CMF內(nèi)部灰度相似性、均一性相對較差的現(xiàn)象主要與病理上核異型性明顯、核分裂象多見有關(guān)。換言之，CMF細胞分裂活躍，細胞在時間、空間上的不均質(zhì)性增強，宏觀上則可能表現(xiàn)為局部灰度差異，即內(nèi)部回聲不均勻。

3.3 CMF與FA有差異的超聲影像組學特征參數(shù)的診斷效能 本研究ROC 曲線診斷效能結(jié)果顯示縱橫比、凹性率和相關(guān)性的AUC及診斷準確度相對較高，且所有差異參數(shù)在CMF 與FA 的鑒別診斷中的敏感度均較高，但特異度相對較低，說明上述參數(shù)在降低漏診率方面具有一定意義，但在鑒別診斷方面依然存在一定的重疊性。筆者認為此重疊性與CMF的臨床和病理特點相關(guān)，故在臨床診斷工作中應(yīng)提高對CMF 的認識，結(jié)合超聲二維灰階圖像、彩色多普勒血流特征及彈性成像特征進行綜合診斷。

3.4 本研究的局限性 本研究基于超聲二維灰階圖像提取影像組學特征，未涉及彩色多普勒圖像及彈性成像圖像，在后續(xù)的研究中考慮加入相關(guān)數(shù)據(jù)進行探討。此外，作為初步研究，未建立相應(yīng)鑒別診斷模型，下一步將增加入組病例數(shù)，加入機器學習內(nèi)容，建立CMF與FA鑒別診斷的量化模型。

綜上所述，CMF 較FA 的縱橫比更大，邊緣更不光整，回聲更低且更不均勻。超聲影像組學特征參數(shù)能為CMF 與FA 的鑒別診斷提供依據(jù)，具有一定的臨床意義。