危重癥膿毒癥并發急性腎損傷進展至慢性腎臟病危險因素分析

陳德珠，曾繁琨，鐘建，張力

膿毒癥是危重病患者中引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）最常見的病因［1］，在膿毒癥患者中AKI 的發生率為40%～50%［2］。膿毒癥患者發生AKI后，其住院病死率可增高6～8倍［2-3］，且可增加遠期進展至慢性腎臟病（CKD）的風險［4］。由于急性損傷的腎功能未能完全恢復，CKD 進展至終末腎臟病的風險明顯升高，給個人、家庭和社會帶來沉重的醫療負擔。研究膿毒癥并發AKI的患者進展為CKD的危險因素對于早期干預及延緩AKI患者腎功能持續進展具有一定的臨床價值。本研究擬探討重癥醫學科（ICU）膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 的危險因素，為改善膿毒癥并發AKI 患者的腎臟預后提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年1月1日—2019年12月31日廣州中醫藥大學順德醫院ICU 收治的危重癥患者并進行回顧性分析。入選標準：年齡＞18歲；符合膿毒癥的診斷標準；住院期間2 次血肌酐檢測符合AKI 診斷標準；出院后至少有3個月以上的血肌酐隨訪數據。排除標準：患者入院時已進入CKD3 級或長期行腎臟替代治療；應用腎毒性藥物或對比劑或尿路梗阻導致的AKI；由腎小球腎炎、腎血管性疾病、間質性腎炎、腎小球壞死及泌尿系統梗阻等原因導致的AKI；入住ICU時間小于48 h；腎移植術后患者；截肢術后患者；出院后3個月內死亡患者。最終共納入134例患者。

1.2 數據收集 收集患者入住ICU 的基線資料，包括年齡、性別、體質量指數（BMI）、基線急性生理功能和慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分、格拉斯哥昏迷（GCS）評分、序貫器官衰竭評分（SOFA 評分）、既往合并疾病（高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺病、貧血、高尿酸血癥）、基線血肌酐（住院期間多次血肌酐檢測值的最低值）、基線預估的腎小球濾過率（eGFR）、白細胞計數、血紅蛋白、中性粒細胞計數、血小板、膽固醇、三酰甘油、血清白蛋白、血紅蛋白、尿酸、乳酸、降鈣素原、C反應蛋白（CRP）、紅細胞沉降率、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體，同時記錄患者住院期間是否使用有創機械通氣、是否使用血管活性藥物、是否使用持續性腎臟替代治療（CRRT）、平均住院時間、AKI 2級及以上所占比例、感染部位（肺部感染、消化道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、血源性感染、感染部位不確定）。隨訪所有膿毒癥并發AKI 患者出院3個月后腎功能情況，eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI 進展至CKD 組（CKD 組），eGFR≥60 mL/（min·1.73 m2）定義為AKI未進展至CKD組（非CKD組）。

1.3 相關定義 膿毒癥AKI定義為由膿毒癥引起的AKI，患者同時符合膿毒癥和急性腎損傷的診斷標準，并排除明確存在的其他導致AKI的非感染因素，如使用造影劑或腎毒性藥物、泌尿系梗阻、慢性腎功能不全急性加重。膿毒癥采用2016年發布的Sepsis-3診斷標準［5］。AKI的診斷和分級參照2012 年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）標準［6］判定。按CKD流行病協作研究（CKD-EPI）公式計算eGFR。

1.4 統計學方法 所有數據采用IBM SPSS 23.0統計軟件進行分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗；非正態分布的計量資料采用M（P25，P75）表示，2 組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以例（%）表示，2組間比較采用χ2檢驗（當理論頻數小于1 時采用Fisher 確切概率法）。篩選膿毒癥并發AKI 患者進展與未進展至CKD比較差異有統計學意義的變量，入選P＜0.01 的變量納入多因素Logistic 分析，納入變量采用“Forward”方法。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析最佳截斷值和ROC曲線下面積（AUC）以評估預測效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥并發AKI患者的臨床特點 134例膿毒癥并發AKI 患者的平均年齡（54±7）歲，男84 例，女50 例；感染部位均以肺部感染（47 例，35.1%）多見，其余依次為血源性感染（43例，32.1%）、皮膚軟組織感染（16 例，11.9%）、消化道感染（14 例，10.4%）、尿路感染（13 例，9.7%）和感染部位不確定者（1 例，0.7%）。AKI 1 級88 例，AKI 2 級26 例，AKI 3 級20例。40例（29.9%）患者經3個月以上腎功能隨訪，最終進展至CKD。

2.2 膿毒癥并發AKI 患者進展和未進展至CKD 患者臨床特點比較 與非CKD 組相比，CKD 組SOFA評分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機械通氣、使用CRRT治療、AKI 2級及以上的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低，差異有統計學意義（P＜0.05）；2組間其余指標比較差異無統計學意義，見表1。

2.3 膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 的危險因素分析 建立Logistic回歸模型，以膿毒癥并發AKI患者進展至CKD 作為因變量（非CKD=0，CKD=1），以表1 中P＜0.01 的變量作為自變量，連續變量按照2組總均值進行分段，轉化為二分類變量，納入血肌酐（≥134.5 μmol/L=1，＜134.5 μmol/L=0）、乳酸（≥2.7 mmol/L=1，＜2.7 mmol/L=0）、血清白蛋白（≥27.0 g/L=1，＜27.0 g/L=0）和AKI 分級（≥2 級=1，＜2 級=0）作為自變量，回歸過程采用“Forward”方法進行多因素Logistic 回歸分析。結果顯示，血肌酐升高、高乳酸血癥、低血清白蛋白血癥、AKI分級≥2級是膿毒癥并發AKI患者進展至CKD的獨立危險因素，見表2。

2.4 ROC曲線評估血肌酐、乳酸和血清白蛋白對膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 的預測價值 ROC曲線結果顯示，血肌酐≥158.7 μmol/L 對于膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 具有較好的預測價值，AUC＞0.75，特異度和敏感度均較高，見表3。

Tab.1 Comparison of clinical baseline data between the two groups表1 2組間臨床基線資料比較

Tab.2 Risk factors of progressing to CKD in patients with sepsis-induced AKI表2 膿毒癥并發AKI患者進展至CKD的危險因素分析

Tab.3 Diagnostic value of clinical indicators in predicting the progression of sepsis associated AKI to CKD表3 臨床指標預測膿毒癥并發AKI患者進展至CKD的診斷價值

3 討論

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應失調導致的危及生命的器官功能障礙，疾病進展快，病死率高，住院時間長，醫療花費高。膿毒癥患者由于炎癥導致細胞缺氧和氧化應激、腎臟血流動力學變化、腎臟血流灌注不足、細胞因子和趨化因子介導腎小管細胞損傷和凋亡等病因共同作用，最終可導致腎臟損傷，誘發AKI［7］。研究發現，ICU 危重癥患者中發生膿毒癥者病死率為45.2%，并發AKI 后其病死率可高至74.5%［8］。即使膿毒癥并發AKI 后腎功能得以恢復，AKI 導致的腎小管上皮細胞和血管內皮細胞受損仍未能得到完全修復，因此導致腎臟纖維組織增生和腎臟纖維化，最終增加CKD和終末期腎臟病的發生風險［9］。目前尚鮮見關于膿毒癥并發AKI患者進展至CKD的研究，探討其進展至CKD的危險因素可以為臨床醫生早期識別膿毒癥并發AKI腎臟進展的危險因素并積極進行干預提供依據。

在本研究中，膿毒癥并發AKI 的患者有29.9%進展至CKD。與非CKD組相比，CKD組SOFA評分、血肌酐和乳酸水平較高，使用機械通氣、使用CRRT治療、AKI分級≥2級的比例較高，eGFR、血清白蛋白水平較低。由此提示，膿毒癥并發AKI 患者腎功能預后較差，其基礎疾病狀態較差，病情相對危重，且營養狀態和基礎腎功能較差。SOFA 評分作為全身性感染相關性器官功能衰竭評分，研究證實其與膿毒癥并發AKI的腎功能預后相關［10］。乳酸作為體內無氧酵解的正常產物，乳酸合成增多常提示細胞氧利用障礙，機體無法正常攝取氧以減少無氧酵解，從而導致腎小管上皮細胞缺氧壞死，進而引起腎臟功能受損。此外，血清白蛋白對于維持機體內環境穩態，與膽紅素及氧自由基等物質結合承擔運輸載體等方面具有重要的意義。既往有研究表明，血清白蛋白低于35 g/L 可影響AKI 患者的臨床預后［11］；而臨床使用機械通氣比例較高的膿毒癥患者常常提示病情較重，以及伴隨的血流動力學紊亂等因素可加重膿毒癥AKI患者的腎臟進展。

本研究進一步分析膿毒癥AKI患者進展至CKD的相關危險因素。較高的血肌酐水平、乳酸升高、AKI分級≥2級比例較高以及低血清白蛋白血癥是膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 的獨立危險因素。血肌酐水平和AKI 分級≥2 級的比例越高提示腎小球濾過功能受損嚴重，腎臟完全修復時間延長，因此在疾病的早期采取積極有效措施防止腎臟損傷加重和血肌酐進行性升高，有助于改善膿毒癥AKI 患者的腎臟預后。此外，機體乳酸水平升高常提示機體處于器官灌注不足和缺氧狀態，且乳酸水平升高的患者容易進展至膿毒癥休克，進而引起機體血流動力學改變，導致腎臟灌注不足和缺血缺氧加重，從而加重腎臟損傷。近年來也有研究發現，乳酸與中心靜脈血氧飽和度的比值能夠較好地評估休克患者病情危重程度及預后［12］。與此同時，低白蛋白血癥也是預測膿毒癥AKI 患者進展至CKD 的獨立危險因素。血清白蛋白較低常提示機體營養狀態低下，白蛋白合成受損，同時可能因腎小球濾過屏障受損導致漏出增加，在一定程度上可加重腎功能損傷。因此，臨床上對于合并高危因素的膿毒癥并發AKI 的患者，嚴密監測危險因素不僅能夠早期延緩AKI 的進展，而且有助于改善該類患者的腎臟預后。另外，本研究還發現，血肌酐升高對膿毒癥并發AKI 患者進展至CKD 具有較高的臨床預測價值。血肌酐大于158.7 μmol/L的患者臨床進展至CKD的風險明顯增加。

本研究探討了膿毒癥并發AKI患者進展至CKD的危險因素，對于指導臨床改善膿毒癥并發AKI 患者的腎臟預后具有一定的臨床價值。但本研究為單中心回顧性分析，樣本量相對較小，需要大樣本、前瞻性、多中心臨床研究進一步證實。此外，本研究僅分析膿毒癥并發AKI 患者的腎功能預后，缺乏對于患者遠期死亡等其他臨床預后的觀察和分析，值得進一步的隨訪和研究。