選擇性胎兒生長受限的產前管理策略及妊娠結局*

張春妤 趙揚玉 魏 瑗

(北京大學第三醫院婦產科，北京 100191)

選擇性胎兒生長受限(selective fetal growth restriction，sFGR)是單絨毛膜雙胎特有的并發癥，占單絨毛膜雙胎的12%～25%[1]。sFGR雙胎中生長受限胎兒宮內窘迫、胎死宮內、死產、新生兒窒息、新生兒死亡等不良妊娠結局發生率較高，另一胎兒即使存活，神經系統和心血管系統并發癥發生率也明顯增高[2]。由于不同比例的雙胎胎盤份額不均、臍帶插入位置異常、不同模式胎盤血管吻合的存在，sFGR雙胎的臨床病程和妊娠結局具有較大差異，這使sFGR的產前咨詢及孕期管理具有很大的挑戰性。本研究回顧性分析2015年1月～2020年6月我院184例單絨毛膜雙胎sFGR孕婦及新生兒的臨床資料，總結sFGR的管理策略和妊娠結局。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：①sFGR[1]：產前超聲估計單絨毛膜雙胎之一體重小于相應孕周第10百分位數，或兩胎兒體重相差≥25%。②雙胎sFGR的分型標準[1]：Ⅰ型，小胎兒臍動脈多普勒血流頻譜正常；Ⅱ型，小胎兒臍動脈持續性舒張末期血流缺失或反向；Ⅲ型，小胎兒臍動脈間歇性舒張末期血流缺失或反向。③兩胎兒間體重差值=[(大胎兒體重-小胎兒體重)/大胎兒體重]×100%[1]。④早發型sFGR：發生于孕24周前的sFGR[3]。⑤早期新生兒死亡：從出生至出生后7天內的新生兒死亡。

納入標準：①產前超聲診斷為sFGR的單絨毛膜雙胎；②在我院住院終止妊娠(流產或分娩)，妊娠結局等臨床資料完整。

排除標準：①合并雙胎輸血綜合征(twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS)[4]；②合并雙胎貧血-紅細胞增多序列(twin anemia-polycythemia sequence，TAPS)[4]；③合并雙胎反向動脈灌注(twin reverse arterial perfusion，TRAP)[4]；④三胎及以上的多胎妊娠。

納入研究的sFGR單絨毛膜雙胎孕婦共184例，其中雙羊膜囊183例，單羊膜囊1例。孕婦年齡20～42歲，(30.9±4.6)歲。經產婦63例。自然妊娠163例，輔助生育技術妊娠21例。產前超聲診斷sFGR孕周14.3～35.6周，(24.2±4.4)周，其中早發型89例。雙胎間最大體重差值16%～64%，(38.9±10.0)%。sFGR分型Ⅰ型77例，Ⅱ型89例，Ⅲ型18例。163例孕期進行產前診斷或產前篩查：1例因家族史陽性羊水穿刺產前診斷提示21-羥化酶缺乏癥胎兒；1例羊水穿刺單核苷酸多態性16號染色體重復55 Mb，染色體核型未見明顯異常；1例無創產前檢測結果不詳；160例產前篩查或產前診斷結果未提示異常。合并妊娠期高血壓52例，妊娠期糖尿病39例。

1.2 治療方法

1.2.1 期待治療

適應證：sFGR Ⅰ型；胎兒無明顯結構或染色體畸形；胎兒臍動脈及大腦中動脈血流動力學穩定；孕婦或家屬保留2個胎兒的意愿強烈。

治療方案：建立高危孕產婦檔案；充分告知期待治療的優勢及風險；胎兒醫學專家進行嚴密隨訪；在常規產前檢查的基礎上，每2周超聲監測胎兒大小、羊水、臍動脈及大腦中動脈血流動力學參數等情況。如監測過程中胎兒宮內情況惡化[1]，則建議進行宮內干預。如未發生胎兒宮內情況惡化，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型sFGR建議分娩孕周分別為孕34～36周、≤孕32周和孕32～34周。須根據胎兒的情況、孕婦和家屬的意愿及倫理問題等多方面因素制定個體化的治療方案。

1.2.2 減胎治療

適應證：雙胎間體重差異>50%或并發羊水過少；生長受限胎兒出現靜脈導管a波缺失或倒置，估計胎兒死亡風險較高；早發型sFGR Ⅱ或Ⅲ型孕婦和家屬拒絕期待治療。

禁忌證：存在不宜繼續妊娠的合并癥、肝功能及凝血功能異常、宮內感染、先兆流產、因胎兒或胎盤位置等造成穿刺困難、孕婦或家屬不能接受手術風險等。

治療方案：建立高危孕產婦檔案；超聲確定胎兒、羊水、胎盤情況，明確被減胎兒；術前詳細告知減胎手術的風險及可選擇的替代治療方案，簽署知情同意書。孕26周前手術。①射頻消融減胎：采用邁德醫療科技(上海)有限公司S-1500射頻消融系統(國械注準20143012197)、17G的SLIM射頻電極，床旁超聲定位下選取合適的穿刺點，1%利多卡因局部麻醉，在超聲引導下穿刺進入擬減滅胎兒臍帶的腹內部分。功率自20 W開始，每分鐘增加10 W，直到機器自動終止。觀察臍帶血流，如未消失，再追加1個循環。②微波消融減胎：采用南京億高微波系統工程有限公司ECO-100E微波治療儀(國械注準20173251268)，床旁超聲定位下選取合適的穿刺點，1%利多卡因局部麻醉，在超聲引導下將2450 MHz電極穿刺入擬減滅胎兒的腹腔內，盡量貼近臍帶入口部位，起始功率20 W，床旁超聲實時監測，如臍血流未消失，則每3分鐘上調20 W，最大60 W，直至臍帶血流消失。術后第1、3、7天復查超聲觀察減滅胎兒及保留胎兒的胎心情況，之后每2周復查超聲，監測保留胎兒生長情況、羊水及血流動力學參數。

1.3 數據收集

通過查閱病歷記錄系統及超聲影像工作站留存資料，回顧性分析納入研究的雙胎妊娠孕婦的一般資料、產前檢查與治療情況及妊娠結局(分娩孕周，圍產兒存活情況，新生兒出生體重，新生兒嚴重并發癥)等。

2 結果

2.1 減胎治療20例

20例術前分型均為Ⅱ型，超聲診斷孕周14.3～25.7周，(19.7±3.0)周，產前超聲最大體重差值25%～58%,(41.5±10.7)%。

手術孕周為18.0～26.3周，(21.9±2.3)周，其中射頻消融減胎2例，微波消融減胎18例，手術均順利，手術時間9～60 min,(25.5±13.2)min，均無穿刺點急性出血或血腫、羊水漏出、羊水栓塞、胎盤早剝等術中并發癥。

術后5例流產：2例術后1日雙胎胎死宮內引產，2例術后4周自然流產，1例因保留胎兒嚴重生長受限治療性引產。

15例進入圍產期：1例于孕29+3周胎膜早破、保留胎兒胎死宮內，其余14例保留胎兒均活產。

共獲得14個活產兒，具體情況見表1。無早期新生兒死亡，新生兒壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis of newborn,NEC)1例，支氣管肺發育不良1例，超聲提示腦白質回聲增強1例。

2.2 期待治療164例

包括I型77例，Ⅱ型69例，Ⅲ型18例。超聲診斷孕周15.6～35.6周，(24.7±4.3)周。產前超聲最大體重差值為16%～64%，(38.5±9.9)%。

7例流產：1例因胎兒患21-羥化酶缺乏癥治療性引產，4例因孕婦及家屬擔心預后要求引產，2例自然流產(其中1例于孕26+2周分娩一對有生機兒轉兒科治療，出生體重分別為1010 g、660 g)。

157例進入圍產期：6例于28.1～33.6(30.7±2.3)周發生雙胎胎死宮內，11例于25.0～33.1(30.0±2.6)周發生雙胎之一胎死宮內，其余140例雙胎均活產。

164例孕婦共獲得293個活產新生兒(含2個有生機兒)，具體情況見表1。293個活產新生兒中，早期新生兒死亡10例(3.4%)，NEC、消化道穿孔或出血22例，影像學提示顱內異常(顱內出血、腦白質損傷等)161例，支氣管發育不良22例，感染(敗血癥、腦膜炎、肺炎、腸炎等)65例，心力衰竭6例，腎衰竭1例，呼吸衰竭11例，新生兒視網膜病4例。新生兒窒息18例(輕度15例，重度3例)。

表1 選擇性胎兒生長受限減胎治療和期待治療的流產及分娩情況

3 討論

sFGR是單絨毛膜雙胎的嚴重并發癥之一，目前sFGR的孕期管理主要包括期待治療和宮內干預，后者包括選擇性減胎(selective feticide，SF)或胎兒鏡激光凝固胎盤吻合血管術(fetoscopic laser occlusion of chorioangiopagous vessels，FLOC)[5]。本研究對184例單絨毛膜雙胎sIUGR孕婦的臨床資料進行回顧性分析，總結管理策略和妊娠結局，以期為制定臨床決策提供經驗。

3.1 減胎治療sFGR的妊娠結局

本研究中，20例Ⅱ型sFGR采用宮內干預，均行SF，手術均順利，無術中并發癥，平均手術孕周21.9周，與Chmait等[6]的報道(19.4周)接近。文獻報道選擇性減胎術后保留胎兒存活率為87%～93.3%[7]，總體生存率為43.8～45.4%[8]。本研究中，SF術后2例流產，3例因保留胎兒也發生胎死宮內(其中2例發生在術后1日，1例發生在術后9周)進行引產，1例保留胎兒發生嚴重生長受限治療性引產，共獲得14個新生兒，胎兒總活產率35%，保留胎兒存活率70%，與文獻報道有一定差異，這些差異可能與不同研究病例選擇標準和圍產期定義不一致有關。Chmait等[6]報道減胎術后保留胎兒存活率88.9%，平均分娩孕周34.1周，出生體重2084 g。本研究中，減胎治療后平均分娩孕周(36.1周)及胎兒出生體重(2378.6 g)均較接近孕足月，無新生兒死亡，新生兒嚴重并發癥發生率也較低，提示SF是Ⅱ型sFGR孕婦產前管理的一個選擇，可能有利于改善較大胎兒的結局。

3.2 期待治療sFGR的妊娠結局

本研究期待治療的164例sFGR中Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型分別為77例、69例及18例。sFGR的妊娠結局與分型有關，與Ⅰ型sFGR相比，Ⅱ型的圍產期死亡率和并發癥發生率更高[9]。Couck等[10]的研究顯示，Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型胎兒存活率分別為96%、55%及83%，Ⅱ型和Ⅲ型是sFGR胎兒生存的獨立危險因子。本研究也有相似的趨勢：期待治療組中，在分娩孕周、胎兒出生體重、胎兒存活率及圍產兒存活率等方面，Ⅰ型的妊娠結局似乎更好，Ⅱ型的圍產兒存活情況可能最差。此外，期待治療的sFGR胎兒分娩時間可能更早，出生體重可能更低，可以觀察到一定比例的早期新生兒死亡(3.4%)及新生兒并發癥發生率，與文獻報道一致[9]。因此，在對sFGR孕婦(尤其是Ⅱ型患者)進行咨詢和管理時，要充分告知和考慮期待治療的相應風險。

3.3 sFGR的產前管理策略

由于Ⅰ型sFGR雙胎均有良好的圍產結局，目前更推薦期待治療及嚴密的血流動力學監測[11,12]，這與本研究的期待治療適應證相符。本研究中Ⅰ型sFGR均采用期待治療，胎兒存活率、分娩孕周及出生體重等方面的結局均較好。

目前對于Ⅱ型及Ⅲ型sFGR的管理策略仍有爭議。Chmait等[6]的研究表明，Ⅱ型sFGR期待治療與大多數(90%)早期胎兒宮內情況惡化有關，30%～50%的小胎兒和22%～25%的適于孕齡兒會發生胎死宮內，這種風險經常促使孕28～30周醫源性早產的發生。本研究中接受期待治療的69例Ⅱ型sFGR雙胎的圍產兒死亡率為18.2%(24/132)，而Ⅰ型和Ⅲ型sFGR的圍產兒死亡率僅為3.9%(6/152)和9.4%(3/32)，其較小的分娩孕周(平均31.6周)和較低的出生體重(平均1503.1 g)也可能與早期新生兒并發癥發生率及死亡率有關，改善這部分胎兒的結局有利于提高sFGR胎兒的整體預后。

研究[13,14]顯示，疾病分型(Ⅱ或Ⅲ型)、重度雙胎生長不一致(體重差≥35%)、發病孕周小(<22周)、靜脈導管搏動指數>第95百分位數或靜脈導管搏動指數Z值升高與不良圍產結局相關，這些危險因素與本研究的減胎手術適應證有一定重疊，提示在胎兒具有存活能力之前出現以上情況時，建議進行宮內干預[1]。宮內干預方案中SF有利于改善較大胎兒的圍產結局，而FLOC可以實現特定情況下2個胎兒生存，但代價是更高的圍產兒死亡率和神經系統并發癥發生率[15]，相對于TTTS，FLOC治療sFGR技術相對困難，特別是對Ⅲ型sFGR、較大的動-動脈吻合位于胎盤不可及部位的患者，SF可能是更好的選擇[5]。此外，是否存在胎兒結構或染色體異常也應在選擇治療方案時考慮在內。

本研究20例宮內干預者術前分型均為Ⅱ型，超聲診斷孕周為(19.7±3.0)周，產前超聲最大體重差值為(41.5±10.7)%，均符合宮內干預適應證，干預手段均選擇減胎手術。減胎術后的流產率較高[25%(5/20)，期待治療僅5.8%(4/69)]，但圍產兒死亡率較低[6.7%(1/15)，期待治療為18.2%(24/132)]，分娩孕周與胎兒出生體重均較接近足月，新生兒死亡率與并發癥發生率較低。雖然部分符合手術適應證的孕婦和家屬無法接受術后一定比例的流產且不能保留2個胎兒，而選擇期待治療，造成了一定的選擇偏倚，但從總體趨勢上可以看出減胎手術似乎可以改善Ⅱ型sFGR雙胎中大胎兒的結局。所以，目前關于sFGR的宮內干預，專家組建議[11]：在充分咨詢的基礎上，根據病情的嚴重程度、家屬的意愿，以及醫院是否具備宮內干預的條件，制定個體化的治療方案。

在減胎方式方面，我們的體會是，與射頻消融技術相比，微波消融技術具有升溫快、治療時間短、組織穿透性強的優點，效果明確，且因具備溫控裝置，發生熱損傷的風險較低，安全性相對較高[16]。本研究由于例數較少，尚不能得出射頻與微波治療效果與并發癥的對比結論。

本研究也存在局限性：研究為單中心回顧性研究，可能存在選擇偏倚；樣本量少；部分病例為外院轉診或不規律產檢患者，發病時間的記錄可能有所延遲；本研究并未包含活產兒的長期預后，而這也是臨床管理時應考慮的因素。

綜上所述，Ⅰ型sFGR臨床結局好，宜選擇期待治療，Ⅱ型和Ⅲ型sFGR的臨床結局較差，決策具有挑戰性。超聲引導下減胎手術是sFGR產前管理的一個選擇，術后存在一定的流產率，但可能有利于改善大胎兒的結局，臨床中需要根據超聲多普勒分型、超聲診斷孕周、胎兒有無異常、雙胎生長不一致程度、胎兒血流動力學特點、技術及倫理問題和父母的選擇等多方面因素綜合制定個體化方案。不同治療方案對妊娠結局的影響仍需多中心大樣本研究來進一步證實。