哺乳動物毛色調控機制及其適應性進化研究進展

章譽興，吳宏，于黎

綜 述

哺乳動物毛色調控機制及其適應性進化研究進展

章譽興，吳宏，于黎

云南大學生命科學學院，省部共建生物資源與利用國家重點實驗室，昆明 650091

哺乳動物類群呈現出的豐富毛色是引人注目的一種生物現象，是研究和理解哺乳動物適應性進化的理想模型之一。哺乳動物的毛色多態在躲避天敵、捕食、求偶及抵御紫外線等方面都具有重要作用。哺乳動物毛發的色素化過程由體內黑色素的數量、質量和分布狀況所決定。黑色素的形成過程復雜，包括黑素細胞的分化、成熟，黑素體等細胞器的形態發生及黑色素在黑素細胞中的合成代謝和轉運等過程；而在細胞色素化的每個階段/時相都伴隨著一些重要功能基因的參與，并通過基因之間的相互作用形成了黑色素生物代謝的復雜調控網絡，進而形成不同的毛色有助于哺乳動物適應不同生存環境。對哺乳動物不同毛色形成機制的探究一直以來都是遺傳學及進化生物學的重要研究領域和聚焦熱點。本文綜述了哺乳動物毛色色素化過程的主要分子機制以及毛色適應性進化的遺傳基礎，以期為哺乳動物毛色多態及其適應性進化的分子機制研究提供參考。

毛色；黑色素生成；遺傳基礎；適應性進化

哺乳動物類群展現出的豐富多彩的毛色特征是一種普遍且備受關注的生物現象。毛色多態性普遍存在于種內和種間，比如：孟加拉虎()有4種毛色表型，其中普遍存在的是橙色底黑色條紋，而其變種白虎是白色底黑棕條紋，金虎是金色底紅棕色條紋以及雪虎是幾乎全身雪白的毛色[1]。馬()的毛色繁多，可大致分為黑色、騮毛、栗毛等[2]。不同品種的家犬()毛色也分為多種，例如拉布拉多犬有黑色、巧克力色和黃色[3]，德國牧羊犬有黑色、藍色和肝臟色等[4]。除了種內多態，毛色多態性還體現在種間，例如金絲猴屬中有幾乎全身為金黃色的川金絲猴()，黑色和白色為主的滇金絲猴()和越南金絲猴()，黑褐色和金黃色為主的黔金絲猴()以及全身黑色為主的怒江金絲猴()[5]。在貓科動物中，大部分貓科動物類群間都可以毛色、斑點或條紋的差異而進行區分[6]。

哺乳動物種內或種間的體色多態很大程度上是自然選擇作用的結果；特定類群所呈現的特殊毛色分布模式往往反映了其對周圍環境的協調和適應，例如躲避天敵、捕食、求偶以及抵御紫外線等[7]。亞利桑那州南部的巖小囊鼠()為了避免被捕食，其毛色類型與其棲息地密切相關，火山熔巖附近區域生活的巖小囊鼠有著深色皮毛，而生活在較遠且遍布淺色花崗巖地區的群體其被毛顏色則相對較淺[8]。分布于喀斯特地貌區域的石山葉猴()除了頭部、尾部有白色、黃色毛發外，幾乎全身被黑色毛發覆蓋，該毛色可能是石山葉猴的一種偽裝適應策略[9]。大熊貓()黑白相間的毛色也與偽裝有關，白色的毛發有助于在積雪的棲息地中隱藏，而黑色毛發則有助于在森林中隱藏，這有助于大熊貓在兩種不同棲息地中活動[10]。不同貓科動物類群所具有的特殊毛色特征與其捕食行為密切相關，比如鹿和羊，因其僅具有二色視覺而無法有效區分橙色和綠色，因此捕食鹿和羊的老虎()其橙色被毛對于鹿和羊來說是一種非常有效的偽裝，能夠與所處的環境融為一體，使其能不動聲色地靠近、捕食獵物[11]。Caro等[12]對鯨類()的著色模式研究發現，吃魚、蝦和烏賊的鯨類往往具有醒目的斑塊化體色(例如：白側腹、白頭和不對稱的白色下頜骨)，這些明顯的白色斑塊能夠迷惑獵物，使其聚集在一起，便于鯨類捕食。此外，性選擇作用對于塑造哺乳動物類群間的毛色多態也有著重要影響[13]。如雄獅()的鬃毛是性選擇的產物，深色的鬃毛對雌獅更有吸引力[14]。Cooper等[15]將10只不同亞種的褐狐猴()分別放進籠子里，在每個籠子中提供經過處理的不同色彩的雄猴照片，記錄每只雌猴看照片的時間，結果發現雌猴更喜歡色彩鮮艷的雄性。在抵御紫外線方面，棲息于高海拔地區的藏豬()通過其黑色的毛發來抵御紫外輻射，能有效避免紫外輻射引起的DNA損傷[16]。

除了自然選擇作用外，由于人類文明的興起和發展，體色作為一種重要的經濟性狀，不同家養動物類群也受到強烈的人工選擇作用而表現出高度的體色多態性。例如驢()的毛色可分為三粉、黑色、白色等[17]；豬也有豐富的毛色表型，如黑色、紅色、黑斑等[18]；綿羊()也具有白色、灰色、棕色等多種毛色[19]。

對哺乳動物不同毛色形成機制的探究和揭示一直以來都是遺傳學及進化生物學的重要研究領域和聚焦熱點。楊廣禮[20]、巫小倩等[21]、王磊等[22]先后對動物的毛色形成機制進行了綜述。對哺乳動物的毛色長期研究發現，哺乳動物的毛色、眼睛顏色和膚色由體內黑色素的數量、質量和分布狀況決定[23]。在哺乳動物中，一般存在真黑素和褐黑素兩種黑色素：真黑素(棕黑或深色不溶性聚合物)能使皮膚和毛發表現為黑色或褐色；褐黑素(紅黃色可溶性聚合物)能使皮膚和毛發表現為紅色和黃色[24]。黑色素在哺乳動物的毛色形成中扮演著關鍵角色，黑色素的形成有著復雜的調控機制，從黑素細胞的分化成熟到黑色素合成及轉運的過程中都有著多個基因的參與調控[25]。此外，越來越多的研究表明，microRNA (miRNAs)也可以調控黑色素沉積從而影響哺乳動物的毛色[21,26]。

本文綜述了哺乳動物毛色色素化形成的主要調控機制，進一步闡述了這些重要功能基因產生的不同遺傳突變對于哺乳動物適應性進化的重要意義(自然選擇與人工選擇)；同時，也對哺乳動物類群中毛色多態與某些重大遺傳疾病之間的關聯性進行了探討，以期為哺乳動物毛色多態、適應性進化以及重要遺傳疾病致病機理的分子機制研究提供參考。

1 哺乳動物色素化過程調控機制

細胞色素化過程包含多個時相和階段，主要分為：黑素細胞的發育成熟、黑素細胞中重要細胞器的形態發生、黑色素的合成代謝及黑色素的胞內胞外轉運和功能行使等[27]。黑素細胞由黑素母細胞分化而來，該細胞起源于胚胎時期軀干神經嵴細胞[28]。神經嵴細胞是一種多能細胞，具有分化為黑素細胞、外周神經系統的神經元、神經膠質細胞和腎上腺髓質的嗜鉻細胞等多種細胞的潛能[29]。神經嵴細胞分化為黑素細胞主要有兩種途徑：第一種通過背側遷移途徑，即沿著體節和外胚層的間隙遷移。前期神經嵴細胞分化為黑素母細胞，黑素母細胞沿著背側途徑增殖并遷移至胚胎各處。隨后，黑素母細胞通過基底膜進入表皮層，其中部分黑素母細胞會進一步遷移至毛囊基質中。位于表皮層的黑素母細胞分化為黑素細胞后負責皮膚色素沉著；而遷移到毛囊基質的黑素母細胞，一部分分化為成熟的黑素細胞，還有一部分黑素母細胞則形成黑素細胞干細胞(melanocyte stem cells, MSC)，負責維持體內平衡[25]。第二種是腹側遷移途徑，早期的神經嵴細胞沿腹側遷移分化為神經元和施萬細胞前體(schwann cell precursors, SCPs)，SCPs進一步分化為施萬細胞和黑素細胞，黑素細胞的分化與發育受神經調節蛋白1 (neuregulin-1, NRG1)、胰島素樣生長因子1 (insulin- like growth factor 1, IGF1)和血小板衍生因子(platelet- derived growth factor, PDGF)調控，NRG1抑制黑素細胞的分化而IGF1和PDGF促進SCPs分化為黑素細胞[30,31]。黑素體是黑素細胞中由高爾基體–內質網–溶酶體形成的不連續的膜狀細胞器，是黑色素合成的場所[32]。在黑素體中，酪氨酸首先通過酪氨酸酶(tyrosinase, TYR)的催化作用形成多巴，再進一步氧化生成多巴醌(DOPA quinone, DQ)，后經一系列酶促反應最終生成真黑素；當半胱氨酸存在時，DQ便與半胱氨酸反應生成半胱氨酸多巴，經過閉環和脫羧反應生成褐黑素[33,22]。此外，真黑素和褐黑素的合成還與黑素體內的pH值有關，低pH值有利于褐黑素合成而高pH值則有利于真黑素合成[34]。黑色素合成后，成熟的黑素體通過各種分子馬達運輸黑色素到周圍的角質細胞中行使色素功能[35,36]。與皮膚黑色素生成不同的是，毛囊中黑色素的生成與毛發周期有關，在毛發生長期，毛囊黑素細胞中黑素體合成黑色素，隨后成熟的黑素體轉運至周圍的皮層角質細胞最終形成有色毛干。與表皮黑色細胞相比，毛囊黑色細胞更大，樹突更多，有更大的高爾基體和內質網，能產生更大的黑素體[30](圖1)。

1.1 黑素細胞發育過程調控

隨著第一個毛色基因在小鼠()中被克隆到現在[37]，已經發現171個毛色相關基因(378個突變位點)在不同階段調控毛色/膚色的產生(http://www.espcr.org/micemut/)。在黑素細胞的發育過程中，Wnt信號通路、內皮素3-內皮素受體B (EDN3/EDNRB)信號通路以及KIT/KITL信號通路與神經嵴細胞分化發育為黑素細胞的過程密切相關[20,26]。與此同時，MITF、SOX10、PAX3等轉錄因子也參與調控黑素細胞的分化與發育。

Wnt蛋白是富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白，在誘導神經嵴細胞的遷移、增殖和分化過程中起重要作用[38]。Wnt信號通路能夠通過不同方式和途徑影響細胞存活、增殖、分化和遷移[39]。Wnt信號通路通過黑素細胞中β-catenin的積累而進入細胞核后與淋巴細胞增強因子(lymphoid enhancer factor 1, LEF1)結合而增強小眼畸形轉錄因子(microphthalmia-asso-ciated transcription factor, MITF)的轉錄表達，最終促進黑素母細胞的增殖分化，進而影響黑色素合成[40]。此外，Wnt1A和Wnt3A也是Wnt信號通路中重要的調控分子；Wnt1可促進黑素母細胞分化為黑素細胞，Wnt3a促進神經嵴細胞向黑素細胞的分化，維持或上調黑素母細胞中的表達及其下游基因和來促進黑色素的生成[41,42]。

圖1 哺乳動物細胞色素化過程及其調控機制

A：黑色素合成的細胞過程；B：黑色素合成信號通路。根據參考文獻[33]修改繪制。

內皮素(endothelin 3,)及其受體在黑素細胞的發育中有著不可或缺的作用。這兩個基因上發生的遺傳突變均會導致黑素細胞前體的數量減少和色素稀釋[43]。EDN3在黑素細胞發育的整個過程中是必需的，它在黑素細胞發育早期可以補償KIT的部分作用，輔助影響黑色素的形成，在基因突變的小鼠中的過表達能夠減少白斑[44]。

KIT/KITL信號通路是黑素母細胞存活所必需。基因編碼酪氨酸激酶受體，其表達量變化會影響黑素細胞的遷移過程。黑素母細胞遷移時，KIT與其配體KITL結合后通過MAPK使MITF-M的Ser73磷酸化而導致MITF-M功能上調；與此同時，轉錄共刺激分子(CBP/p300)也與MITF-M相互作用，進一步激活MITF-M的功能[45]。當基因發生突變不能正常表達時，會影響黑素細胞的正常遷移，導致毛根中缺乏黑素細胞而出現毛色稀釋，白色毛發或白色斑點表型[45,46]。KIT和MITF能共同調控黑素細胞的發育，二者之間有著復雜的相互作用，是維持黑素細胞中表達所必需的，而信號傳導則可調節黑素細胞中的活性和穩定性。首先在促進黑素母細胞向黑素細胞的分化中起作用，隨后通過影響表達來促進黑素細胞的存活和遷移[47]。

MITF屬于MiT轉錄因子家族成員，參與多種細胞類型的分化發育，例如黑素細胞、破骨細胞和肥大細胞等[48]?；蛴卸鄠€啟動子，存在多個具有不同5?外顯子的同工型，其中幾乎只在黑素細胞和黑素細胞瘤中表達。MITF具有螺旋–環–螺旋–亮氨酸拉鏈結構(bHLHzip)，它可以識別并與E-box(5?-CACGTG-3?)、M-box(5?-TCATGTG-3?)序列相互作用，形成專一的二聚體，對胚胎神經嵴細胞向黑素細胞的分化選擇過程至關重要。MITF在黑素細胞發育過程中扮演著交通樞紐角色，可以和多種轉錄因子結合進而調節上游或下游信號通路。在上游信號通路中，啟動子與LEF1/TCF結合激活表達，激活Wnt/β-catenin通路轉導促進黑素細胞譜系的建立[49]。CREB是一種bZIP轉錄因子，可識別啟動子中的TGACGTCA基序促進的表達，進而響應下游的cAMP濃度變化，最終促進黑色素的沉著。SOX10能響應cAMP信號而激活，而PAX3通過與基因的啟動子結合來調節的表達；因此，與對的表達有協同作用，這對黑色素細胞的發育和黑素細胞干細胞活化的調節是必需的。通過抑制與啟動子的結合，降低的表達最終維持黑素細胞的存活[48~50]。在下游信號通路中，能夠識別并結合TYR家族啟動子中的E-box序列，指導該家族成員()在黑素細胞中的特異性表達，從而產生黑色素[51](圖1)。

方案三：谷物、薯類和雜豆統計為糧食，但不包括大豆。考慮到人們糧食消費的多元化，雜豆仍然可以作為糧食的一部分。因此，只將大豆從現有糧食統計口徑中剔除，其中薯類(不含木薯)仍然按5比1折糧。

1.2 黑素體形態發生的調控

黑素體在黑素細胞中的形態發生和成熟主要包括4個階段(I-IV期)。I期黑素體是圓形無定型的基質小囊泡，細胞器腔內開始出現早期的蛋白原纖維。II期黑素體包含有序的結構化纖維基質，黑素體呈橢圓形，無色素沉著。III期TYR催化L-酪氨酸氧化形成多巴，多巴經過氧化形成多巴醌，后者再經過一系列反應在黑素體中生成黑色素。IV期黑色素沉積在蛋白纖維上并充滿整個黑素體[52~55]。

在黑素體形成前期(I-II期)中，基因編碼一種黑素細胞特異性蛋白，并形成生理淀粉樣蛋白纖維。前黑素體蛋白(PMEL)首先在內質網中合成，經過高爾基體和高爾基體網狀結構加工修飾后進入黑素體(I期)。其進入方式有兩種：(1) PMEL與銜接蛋白-1(AP1)首先形成復合物，之后通過網格蛋白包被的囊泡直接分選進入黑素體；(2) AP2與PMEL形成的復合物通過間接途徑先分選至質膜，再重新回到黑素體[56]，在II期形成纖維狀結構，黑色素最終沉積在黑素體的管腔中?；蚴Щ顣е潞谒伢w的形態發生改變，導致毛色被稀釋[57]。除外，也是黑素體形成過程中重要的功能基因。能與形成復合物，維持在黑素體中穩定表達。將進行siRNA處理后，黑素細胞中的穩定性受影響，影響其加工與運輸[58]?；蚯贸男∈篌w系中，小鼠的毛色淡化，黑素細胞中的黑素體形態結構也發生改變[59]。是一種糖基化的跨膜蛋白，與的氨基酸序列具有高同源性且在黑素體形成的整個過程中表達，將在黑素細胞中敲除后黑素細胞中黑素體減少，表明可促進早期黑素體的形成[60]。

在黑素體合成后期(III-IV期)中，和從循環內體(recycling endosome)到黑素體中的運輸有兩條不同的路徑，依賴于AP-3運輸，而依賴于BLOC-1或BLOC-2運輸[61]。在該過程中，Mahanty等[62]研究表明，、或通過調節介導的循環內體來控制和在黑素體中的轉運從而影響黑素體的成熟。在黑素體成熟過程中，基因編碼的蛋白維持著黑素體內的環境穩態。TYR在pH為中性時活性最高，有利于黑色素的合成[63]。和基因編碼的蛋白均作為一個Na+/H+交換器，將H+從黑素體中泵出去，將Na+泵進來維持體內的pH保持在中性。編碼的離子泵偶聯V-ATPase可調控黑素體內的陽離子濃度(K+/Na+/Ca+/H+)[64](圖1)。

1.3 黑色素合成的調控

黑素皮質受體1()屬于G蛋白偶聯受體家族，主要在黑素細胞中表達，是調節哺乳動物毛色的重要受體。通過與α-MSH和ACTH結合，激活細胞膜上腺苷酸環化酶系統使三磷酸腺苷(ATP)轉變為環腺苷酸(cAMP)；之后啟動子區的cAMP反應元件(cAMP-response element, CRE)與cAMP效應元件結合蛋白(cAMP response element-binding protein, CREB)結合而上調基因的表達，最終激活TYR而促進真黑素產生[65]。此外，角質細胞由于UVB照射導致的DNA損傷可激活P53反應機制而上調促黑皮質激素基因(Pro-opiomelanocortin,)的轉錄表達。該基因是α-MSH和ATCH的前體，α-MSH與結合激活cAMP，進一步激活PKA導致表達上調最終促進黑色素的合成[66]。是的拮抗劑，可與α-MSH競爭性地結合而抑制TYR表達，從而阻礙真黑素的合成而激活褐黑素合成[67]。

酪氨酸酶TYR是黑色素合成代謝過程中的關鍵酶，它能催化酪氨酸羥基化為多巴并隨后形成DQ。哺乳動物的毛色類型與真黑素和褐黑素二者的比例有關，多巴醌是生成這兩種黑色素的共同前體物，因此TYR控制著黑色素的生成，在毛色形成過程中扮演著不可缺少的角色。除了TYR，其酪氨酸酶基因家族還有TYRP1和TYRP2，二者在催化真黑素合成過程中也扮演著重要角色，催化多巴醌進一步合成真黑素[68](圖1)。

1.4 黑色素的胞外轉運調控

黑素體成熟后被轉移至表皮或毛囊中的角質細胞中，以此吸收紫外線保護細胞核免受損害[69]。目前，成熟黑素體的轉運主要有4種模型和假說：(1)吞噬作用模型中，黑素細胞通過延長樹突與角質細胞接觸，角質細胞將黑素細胞的樹突包圍、掐斷并吞噬；(2)膜融合模型中，黑素細胞絲狀偽足與角質細胞膜融合形成瞬時膜導管，黑素體通過該瞬時膜導管轉移至角質細胞中；(3)脫落–吞噬作用模型中，黑素體沿著黑素細胞伸出的絲狀偽足遷移至頂端聚集成色素小球并脫落，之后角質細胞將色素小球包裹并吞噬；(4)胞吐–內吞模型中，黑素體膜與黑素細胞質膜融合被分泌至細胞間隙，隨后周圍的角質細胞通過吞噬作用將黑素體吞噬內化[70]。角質細胞中黑素體的數量、分布能影響毛發、皮膚的色素沉著。等基因編碼的蛋白復合物是黑素體轉運所必需的，可協調黑素體沿微管的長距離轉運和沿肌動蛋白絲的短距離轉運，并在隨后的色素沉著中也起到關鍵作用[71,72]，這些基因的遺傳突變均會導致小鼠的毛色被稀釋[73]。在模型(1)、(2)和(4)中，黑素體的轉移均需要角質細胞的吞噬完成，該作用受蛋白酶激活受體2 (recombinant protease activated receptor 2,)調節，的活化可增強吞噬作用和皮膚色素沉著[74]。

1.5 miRNA調節黑色素合成

除毛色相關基因調節哺乳動物的色素化過程外，研究發現miRNA的表達模式也與黑色素合成有關[21]。miRNA是一類長約22 nt的非編碼RNA，它們能與細胞中其他因子結合形成沉默復合體(RNA- induced silencing complex, RISC)，引起靶基因RNA的降解或翻譯抑制而表現出細胞功能活性[75]。miRNA不僅可以通過與Wnt/β-catenin信號通路、TGF-β信號通路和cAMP信號通路中關鍵基因RNA結合而調控黑色素沉積，還能夠通過調控、、等基因表達模式而影響黑色素合成代謝[21,26]。

2 毛色適應性進化的遺傳基礎

2.1 毛色表型與偽裝行為的適應性進化

一般而言，哺乳動物成年個體的毛色是相對穩定的，不會出現明顯的變化，但也有特例。由于真黑素/褐黑素的含量變化，使其毛色能夠隨著季節而變化。例如雪鞋兔()為了適應冬季的冰雪環境以此達到躲避天敵的偽裝目的，它們在冬季褪去棕色的外衣轉變為白色[76]。隨著全球變暖，部分地區降雪減少，雪鞋兔為躲避捕食者，它們打破在冬季換裝的規律，仍保留其棕色毛發。Jones等[77]研究發現北美雪鞋兔不同毛發顏色的轉換與基因的順式調控作用相關。白色毛發和棕色毛發中基因的表達量存在顯著差異，白色雪鞋兔5?非編碼區存在1Kb左右的堿基插入，而北美雪鞋兔的棕色表型則是黑尾長耳大野兔基因適應性滲透的結果。北極狐()的毛色也能夠隨季節而變化，在冬季其毛色由棕灰色毛發蛻變為白色毛發以便更好地在雪地里偽裝。有學者通過白色北極狐和其藍色變種來研究其毛色變化機制，發現基因的遺傳突變在其毛色調控中發揮了主要作用，其中兩個非同義突變位點(p.C5G、p.C280F)影響黑色素的合成水平[78]。非洲條紋鼠()背部有兩對深色淺色交替分布的條紋，其背部的條紋可能有利于躲避捕食者[79]，研究發現背部的深淺條紋受調控，在淺色條紋中高水平表達，通過與的啟動子結合，抑制活性，干擾黑素細胞分化以及黑色素的合成[80]。巖小囊鼠的毛色與其棲息地背景高度匹配，火山熔巖附近區域生活的巖小囊鼠有著深色皮毛，而生活在較遠且遍布淺色花崗巖地區的群體其被毛顏色則相對較淺[8]。Nachman等[81]對不同來自棲息地的巖小囊鼠的和基因進行測序分析發現，棲息于亞利桑那州中南部Pinacate地區熔巖中的巖小囊鼠其黑色毛發受基因調控(p.R18C、p.R109W、p.R160W和p.Q233H) (表1)。

2.2 毛色表型與捕食行為的適應性進化

白靈熊()的錯義突變(p.Y298C)使白靈熊呈現出白色毛發[82]，這讓它在森林和灌叢中顯得格外醒目。但白靈熊主要以鮭魚為食，白色毛發更能與天空背景融為一體，便于捕食蛙魚，有報道也證實了在白天白色毛發的白靈熊比黑熊更容易捕食到鮭魚[83]。非洲野犬()毛色多樣，通常由黑色、白色和黃色組成形態各異的斑紋。其多樣的毛色可能與偽裝有關，有利于其捕食高角羚()等獵物。Chavez等[84]研究發現其毛色受、和三個基因的調節，其中和通過調節黑素體的轉運從而調節黑、白毛色，而通過調節黑色素的合成從而調節黃、黑色毛發。Allen等[85]表明貓科(Felidae)動物的毛色與其生存環境息息相關，其斑點圖案有助于在樹木、灌木叢中偽裝，便于捕食獵物。Kaelin等[86]發現和基因共同調控貓科動物的斑紋形成，在毛囊發育前期決定深淺斑紋形成區域，負責該區域黑、黃毛色的形成(表1)。

2.3 毛色表型與抵御紫外線輻射的適應性進化

紫外線對皮膚有穿透作用，皮膚在紫外線強烈照射下會導致皮膚變黑、老化、炎癥甚至引發皮膚癌[87]。強紫外線照射能誘導環丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimers, CPD)和嘧啶(6-4)嘧啶酮光產物(6,4-photoproducts,(6-4)PP)的產生而造成DNA損傷[88]，也會誘導皮膚中活性氧自由基(ROS)過量產生對細胞及DNA結構造成損傷而導致細胞癌變[89]。對哺乳動物而言毛發中黑色素的沉積是哺乳動物抵御紫外線損傷的第一道防線，黑色素能夠減少紫外線對皮膚的穿透作用而有效降低紫外輻射對細胞的損傷[90]。青藏高原高海拔地區有較強的紫外輻射，Li等[16]認為棲息于青藏高原的藏豬的黑色毛發可能用于抵御紫外輻射，避免紫外輻射引發的DNA損傷，作者基于基因組分析從藏豬中篩選出了多個與抵御紫外線相關的適應性進化基因，其中包含與黑色素合成有關的基因。Guo等[91]通過全基因組分析篩選出調控波爾山羊、美姑山羊、金堂黑山羊、南江黃羊、臧山羊和西藏絨山羊6種山羊毛色、高海拔適應、生長繁殖的正選擇基因，其中在西藏絨山羊中篩選出可能調控其黑色毛發的基因，可能通過調控黑素細胞的分化和遷移來調控黑色素的生成，從而幫助西藏絨山羊抵御青藏高原強烈的紫外線輻射(表1)。

2.4 毛色表型與人工選擇下的適應性進化

家養動物類群的毛色也是人類高度關注的經濟表型性狀，家養動物的毛色高度多樣化很大程度上反應了人們的喜好差異，或者某些特殊毛色因為和某些關鍵馴化性狀偶聯，包括溫順、產崽率以及生長發育速率等而被搭載選擇，導致群體/品系固定。例如，敲除基因的黑色鹿鼠()與正常黃色鹿鼠相比，基因的鹿鼠表現得更溫順，攻擊性也較低[92]；幾乎所有突變的純合白斑小鼠都是不育的[93]；Avy基因型小鼠有黃色、黑斑、鼠灰色3種表型，而鼠灰色小鼠體重增加速率明顯低于其他兩種表型[94]。

表1 毛色表型與適應性進化遺傳基礎研究總結

人工選擇是家養動物表型進化的主要驅動力，家養動物相較于野生哺乳動物類群往往呈現出了更多的毛色多態性。在中國家豬品系中，有黑色、白色和黑白花色等多種表型，其中黑色家豬在中國較為常見，該毛色也被認為是馴化出來的性狀。Li等[95]認為黑色家豬的馴化與中國特殊的祭祀文化有關。與野豬()種群相比，中國家豬在瓶頸效應與人工選擇共同作用下導致了中國家豬基因區遺傳多樣性的顯著下降，最終使的兩個錯義突變(p.V95M和p.L102P)在家豬中固定。除了黑或白的純色家豬，黑眼圈白毛、烏云蓋雪、兩頭烏等家豬品系均在中國有分布。通過全基因組關聯分析發現兩頭烏群體與非兩頭烏群體間在和基因處有顯著信號和遺傳差異[96]。對中國滇南小耳豬的全基因組測序和分析，發現其六白毛色表型(四蹄、頭和尾尖白色)與等基因區的遺傳突變相關。其中，基因上游調控序列中的CEBPB識別基序發生突變，影響了該基因的表達；基因上一個高度保守的非同義替換位點突變(p.E396D)可能消除功能，通過介導黑素細胞的凋亡而影響黑色素的合成[97]。與黑色家豬相似，受葬禮文化或宗教的影響，白色水牛()在中國等亞洲國家也受到特別的偏愛?；谌蚪M測序分析發現，基因上游LINE-1轉座子的插入使基因強表達，使黑色素合成受阻導致水牛表現出白色[98]。Yusnizar等[99]研究發現在水牛中基因突變(c.328C>T；c.840+2T>A)會造成白斑表型。此外，狗()是最早被馴化的家養動物，目前已有超過400個不同性狀的家犬品系，毛色豐富的家犬受多種色素相關基因如和等調控[100,101]。例如昆明犬有狼青、黑背和草黃3種毛色表型，通過對昆明犬和三個色素調控基因進行測序和進化分析，發現(p.S90G、p.A105T、p.P159Q、p.M264V)在昆明犬狼青和黑背這兩個群體中具有高度雜合性，可能通過平衡選擇作用導致昆明犬的毛色差異[102]。另外，家馬()大約包含900個品種，其黑色、栗色和騮毛等基礎毛色主要受基因調節，而奶酪色、珍珠毛色等淡化毛色則由等相關基因的不同突變類型調節[103~105]。家兔()基因3?UTR的缺失使黑色素含量減少，導致灰色毛色[106]。Yao等[107]發現基因和基因在黑色綿羊和白色綿羊中表現出顯著差異。美洲駝()中基因的突變(c.532T>C)造成白色斑點[108]。阿拉伯駱駝()中的一個移碼突變導致基因轉錄–翻譯提前終止，而出現白斑表型[109]。藍狐基因中第12內含子的第一個堿基由G突變為T，改變mRNA剪切方式從而導致該基因的第12號外顯子缺失，藍狐出現了顯性白色表型[110]?；蛟诓煌墨H兔()中差異表達，在黑色毛發中表達量最高，并且基因對其他毛色相關基因如和的表達也有影響[111]。野驢的毛色主要為灰色，在人工選擇下出現了黑色和栗色的家驢，Wang等[112]基于全基因組數據分析發現家驢的黑色和栗色毛色的出現是由基因的轉錄因子結合位點下游約18.6 kb處有1 bp缺失所導致。Guo等[91]通過全基因組分析在南江黃羊(和)和美姑山羊(和)中篩選出了分別調控其黃色/黃褐色、黑色毛發的正選擇基因。除了基因突變以外，在羊駝()中，Tian等[113]基于Illumina測序技術對白色羊駝和棕色羊駝皮膚中的miRNA全面分析，發現分別有35個和13個miRNA在白色羊駝和棕色羊駝中高表達。Ji等[114]研究發現可通過靶向的3′UTR區域調節TGF-β激活酶1信號通路的表達，抑制表達從而促進羊駝黑素細胞的增殖和遷移。Zhu等[115]通過實驗驗證發現和通過與靶基因的3′UTR結合，調節及其下游基因(和)的表達，抑制黑色素的形成。Liu等[116]研究發現是的靶基因，通過下調影響β-catenin和的轉錄和翻譯，進而影響下游基因、和的表達抑制黑色素的形成(表1)。綜上所述，在人工選擇過程中，家養動物的毛色受多個基因的調控，但在黑素細胞發育、黑色素合成過程中主要受、、、等主效基因調控，此外在黑色素轉運過程中相關基因突變(如)也能夠導致家養動物毛色改變(表1)。

毛色相關基因的突變一方面能夠導致毛色表型呈現多樣化，實現對周圍生存環境的適應或應對極端的人工選擇壓力，另一方面，越來越多的研究也發現哺乳動物中一些毛色相關基因的突變往往會偶聯著一些比較明顯的生理缺陷和病癥。比如：在視覺上，基因外顯子2的第975位胞嘧啶缺失，導致密碼子提前終止使貓()患有白化病，表現為粉紅色眼睛和白色毛發[117]；日本黑牛()基因(p.H2015R)突變引起Chediak- Higashi綜合征癥，表現為眼皮膚白化病，伴有免疫缺陷，并且毛色變淺[118]。在聽覺上，斑點狗基因的非編碼區突變與先天性神經性耳聾(canine co-ngenital sensorineural deafness, CCSD)有關[119]。毛色相關基因的突變還與癌癥偶聯，黑色素瘤是由黑素細胞惡變引發的腫瘤，紫外線在黑色素瘤的發展中起著重要作用[81]。灰色馬匹的毛色會隨著年齡的增長而逐漸變白，該表型與內含子6的4.6 kb重復有關，的突變可能通過調節黑素體的產生或是運輸而影響黑色素的沉著，從而導致馬毛色變白。體內缺乏黑色素的馬匹因而不能有效抵御紫外線的照射，增加了其患黑色素瘤的風險[120,121]。毛色相關基因突變還能夠引發皮膚疾病，例如基因第2外顯子的突變會導致杜賓犬毛色被稀釋，同時，還伴隨著色素稀釋性脫毛(color dilution alopecia, CDA)，表現為毛發逐漸脫落，并有時伴有毛囊炎[122]。此外，毛色相關基因的突變對哺乳動物的存活也有影響。除了參與黑素細胞的發育調控外，在腸神經元發育中也具有重要作用。在家馬中，基因的突變與致死性白色馬駒綜合癥密切相關，基因編碼的第118位氨基酸由異亮氨酸變為賴氨酸，會導致患病的小馬駒毛色全白或幾乎全白，并且在幾天內因腸神經節病變而死亡[123]。同樣，在小鼠中敲除基因會引起小鼠出現白斑表型并伴隨著巨結腸[124]。

3 結語與展望

目前，關于哺乳動物毛色性狀的遺傳學和進化生物學研究主要基于全基因組或CDS區上的點突變位點遺傳標記來展開。通過對某物種/群體的基因組進行測序分析，篩選出單核苷酸多態性(single nuc-leotide polymorphisms，SNPs)位點進行保守性分析、功能富集等推測出影響該物種毛色變化的毛色相關基因。但對基于小片段插入或缺失(insertion-deletions, Indels)或大片段的基因組結構性變異(structural variations, SVs)展開的毛色多態性分子機制研究則相對較少；同時，大多數的研究都主要集中于模式物種類群，迄今為止在小鼠中已經發現有171個毛色相關基因(378個突變位點) (http://www.espcr.org/ micemut/)，但是對非模式物種毛色的研究還相對欠缺。此外，在以往的研究中，人們一般僅通過生物信息學手段在全基因組范圍內掃描和篩選出信號顯著的遺傳區域從而推測某些突變點與毛色表型之間的關聯性，缺乏后續完整可靠的功能實驗加以驗證和支撐。

隨著全基因組測序技術的不斷發展和普及，針對模式和非模式物種，基于更多種類分子標記如插入缺失、拷貝數變異(copy number variations, CNVs)與基因組結構性變異的比較基因組學或群體基因組學研究將是哺乳動物毛色多樣化研究的重要發展方向；此外，基因組編輯(如CRISPR/Cas9)等技術的日趨完善和成熟，有望從細胞水平或個體水平來深入探究候選基因不同突變類型在細胞層面或個體層面導致的細胞色素化或毛色差異，而不再僅局限于分析某不同毛色的物種中毛色相關基因在其組織中的相對表達量差異，可通過編輯細胞對非模式物種的毛色相關基因進行研究。

目前，對哺乳動物的毛色研究主要體現在兩方面：從進化生物學角度探究哺乳動物毛色形成模式的作用和從分子生物學角度探究哺乳動物毛色形成的分子機制，但將二者結合進行研究的相對較少。我們既需要在已知哺乳動物毛色進化意義的情況下，進一步從分子水平層面探究其分子機制(如巖小囊鼠[81])；也需要在已知其分子機制情況下探究其毛色形成的演化意義(如黑色家豬[95])。

此外，人工選擇在促進了家養動物毛色多樣性的同時，也伴隨著部分生理缺陷或疾病的產生，導致出現視覺障礙、聽覺障礙、癌癥等[117,119,121]。而在人類中，也發現了由毛色相關基因突變引發的類似疾病，比如基因突變常引起眼皮膚白化病I型(OCA1)，表現為皮膚、頭發和眼睛中的黑色素減少或者喪失，還會伴隨著眼球震顫、視力下降的癥狀[106]。其他毛色相關基因如和能分別導致眼皮膚白化病II、III和IV型的產生[125~127]。因此，對不同哺乳動物類群毛色多態性分子調控機制的揭示，也能夠為人們探究人群中某些重大遺傳疾病的發病機理提供重要線索和啟發。

[1] Xu X, Dong GX, Schmidt-Küntzel A, Zhang XL, Zhuang Y, Fang R, Sun X, Hu XS, Zhang TY, Yang HD, Zhang DL, Marker L, Jiang ZF, Li RQ, Luo SJ. The genetics of tiger pelage color variations., 2017, 27(7): 954–957.

[2] Li JF. Classification of the coat color of domestic animals of the genus Equus., 1985, (1): 44–47.李積福. 馬屬家畜的毛色分類. 鄭州牧業工程高等專科學校學報, 1985, (1): 44–47.

[3] Yan ZQ. The coat color inheritance of Labrador retrievers., 2003, 35(5): 23–24.顏澤清. 拉布拉多犬的毛色遺傳. 畜牧與獸醫, 2003, 35(5): 23–24.

[4] Xun XG, Ding XL, Ma DJ, Sun L. German shepherd dog’s coat patterns, colors, lengths and types., 2014, 33(3): 33–43.尋欣國, 丁曉鱗, 馬大君, 孫磊. 德國牧羊犬的被毛模式,顏色,長度和類型. 畜牧獸醫雜志, 2014, 33(3): 33–43.

[5] Geissmann T, Lwin N, Aung SS, Aung TN, Aung ZM, Hla TH, Grindley M, Momberg F. A new species of snub-nosed monkey, genus, 1872 (,), from northern Kachin state, northeastern Myanmar., 2011, 73(1): 96–107.

[6] Kaelin CB, Xu X, Hong LZ, David VA, McGowan KA, Schmidt-Küntzel A, Roelke ME, Pino J, Pontius J, Cooper GM, Manuel H, Swanson WF, Marker L, Harper CK, Van Dyk A, Yue B, Mullikin JC, Warren WC, Eizirik E, Kos L, O'Brien SJ, Barsh GS, Menotti- Raymond M. Specifying and sustaining pigmentation patterns in domestic and wild cats., 2012, 337(6101): 1536–1541.

[7] Protas ME, Patel NH. Evolution of coloration patterns., 2008, 24: 425–446.

[8] Hoekstra HE, Drumm KE, Nachman MW. Ecological genetics of adaptive color polymorphism in pocket mice: geographic variation in selected and neutral genes., 2004, 58(6): 1329–1341.

[9] Liu ZJ, Zhang LY, Yan ZZ, Ren ZJ, Han FM, Tan XX, Xiang ZY, Dong F, Yang ZM, Liu GJ, Wang ZM, Zhang JL, Que TC, Tang CH, Li YF, Wang S, Wu JY, Li LG, Huang CM, Roos C, Li M. Genomic mechanisms of physiological and morphological adaptations of lime-stone langurs to karst habitats., 2020, 37(4): 952–968.

[10] Caro T, Walker H, Rossman Z, Hendrix M, Stankowich T. Why is the giant panda black and white?, 2017, 28(3): 657–667.

[11] Fennell JG, Talas L, Baddeley RJ, Cuthill IC, Scott- Samuel NE. Optimizing colour for camouflage and visibility using deep learning: the effects of the environment and the observer's visual system., 2019, 16(154): 20190183.

[12] Caro T, Beeman K, Stankowich T, Whitehead H. The functional significance of colouration in cetaceans., 2011, 25(6): 1231.

[13] Wellenreuther M, Svensson EI, Hansson B. Sexual selection and genetic colour polymorphisms in animals., 2014, 23(22): 5398–5414.

[14] West PM, Packer C. Sexual selection, temperature, and the lion's mane., 2002, 297(5585): 1339–1343.

[15] Cooper VJ, Hosey GR. Sexual dichromatism and female preference in Eulemur fulvus subspecies., 2003, 24(6): 1177–1188.

[16] Li MZ, Tian SL, Jin L, Zhou GY, Li Y, Zhang Y, Wang T, Yeung CKL, Chen L, Ma JD, Zhang JB, Jiang A, Li J, Zhou CW, Zhang J, Liu YK, Sun XQ, Zhao HW, Niu ZX, Lou P, Xian LJ, Shen XY, Liu SQ, Zhang SH, Zhang MW, Zhu L, Shuai SR, Bai L, Tang GQ, Liu HF, Jiang YZ, Mai MM, Xiao J, Wang X, Zhou Q, Wang ZQ, Stothard P, Xue M, Gao XL, Luo ZG, Gu YR, Zhu HM, Hu XX, Zhao YF, Plastow GS, Wang JY, Jiang Z, Li K, Li N, Li XW, Li RQ. Genomic analyses identify distinct patterns of selection in domesticated pigs and Tibetan wild boars., 2013, 45(12): 1431–1438.

[17] Yang Z. Introduce the classification of donkey fur color., 1963, (4): 27.楊再. 介紹驢的毛色分類. 中國獸醫雜志, 1963, (4): 27.

[18] Zhang J, Chen W, Wang H, Ceng YQ. Advances in studies on the genetic mechanism of pigmentation., 2013, 30(1): 100–103.張建, 陳偉, 王慧, 曾勇慶. 豬毛色遺傳機制的研究進展. 豬業科學, 2013, 30(1): 100–103.

[19] Sun XY, Fu L, Chen CC, Ren HX. Physiological activity of natural polysaccharides and its application in poultry., 2019, (9): 41–44.孫曉燕, 付琳, 陳燦燦, 任航行. 綿羊毛色相關基因MC1R和ASIP的研究進展. 黑龍江畜牧獸醫, 2019, (9): 41–44.

[20] Yang GL. Study on the regulation mechanism of fur color formation in animals., 2014, (5): 45–48.楊廣禮. 動物毛色形成的調控機制研究. 黑龍江畜牧獸醫, 2014, (5): 45–48.

[21] Wu XQ, Liu CD, Du JJ, Luo J, Zhu L, Zhang SH. Research progress of the role of microRNA in the regulation of animal coat and skin color., 2016, 47(6): 1086–1092.巫小倩, 劉辰東, 堵晶晶, 羅嘉, 朱礪, 張順華. microRNA調控動物毛色和膚色的研究進展. 畜牧獸醫學報, 2016, 47(6): 1086–1092.

[22] Wang L, Liu J. Research progress on molecular mechanism in the formation of melanin., 2019, 36(4): 468–474.王磊, 劉軍. 黑色素形成分子機制研究進展. 新疆大學學報(自然科學版), 2019, 36(4): 468–474.

[23] Bonaventure J, Domingues MJ, Larue L. Cellular and molecular mechanisms controlling the migration of melanocytes and melanoma cells., 2013, 26(3): 316–325.

[24] Lamoreux ML, Wakamatsu K, Ito S. Interaction of major coat color gene functions in mice as studied by chemical analysis of eumelanin and pheomelanin., 2001, 14(1): 23–31.

[25] Vandamme N, Berx G. From neural crest cells to melanocytes: cellular plasticity during development and beyond., 2019, 76(10): 1919–1934.

[26] WU DBL, Wu TC, Li YR, Li C, Wu JH, Hu SL, Liu B, Gao SX. Research progress on molecular basis and applicability of coat color formation in livestock., 2019, 46(9): 2665–2675.勿都巴拉, 吳鐵成, 李玉榮, 麗春, 吳江鴻, 胡斯樂, 劉斌, 高樹新. 家畜毛色形成分子基礎及應用研究進展. 中國畜牧獸醫, 2019, 46(9): 2665–2675.

[27] Cieslak M, Reissmann M, Hofreiter M, Ludwig A. Colours of domestication., 2011, 86(4): 885–899.

[28] D’Mello SAN, Finlay GJ, Baguley BC, Askarian-Amiri ME. Signaling Pathways in Melanogenesis., 2016, 17(7): 1144.

[29] Mohlin S, Kunttas E, Persson CU, Abdel-Haq R, Castillo A, Murko C, Bronner ME, Kerosuo L. Main-taining multipotent trunk neural crest stem cells as self-renewing crestospheres., 2019, 447(2): 137–146.

[30] Slominski A. Wortsman J, Plonka PM, Schallreuter KU, Paus R, Tobin DJ. Hair follicle pigmentation., 2005, 124(1): 13–21.

[31] Larue L, de Vuyst F, Delmas V. Modeling melanoblast development., 2013, 70(6): 1067–1079.

[32] Costin GE, Hearing VJ. Human skin pigmentation: melanocytes modulate skin color in response to stress., 2007, 21(4): 976–994.

[33] Pillaiyar T, Manickam M, Jung SH. Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesis., 2017, 40: 99–115.

[34] Maloy S, Hughes K. Brenner's Encyclopedia of Genetics (Second Edition). San Diego: Academic Press, 2013: 58–60.

[35] Seiberg M. Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer., 2001, 14(4): 236–242.

[36] Coudrier E. Myosins in melanocytes: to move or not to move?, 2007, 20(3): 153–160.

[37] Caro T, Mallarino R. Coloration in Mammals., 2020, 35(4): 357–366.

[38] Bellei B, Pitisci A, Catricalà C, Larue L, Picardo M. Wnt/β-catenin signaling is stimulated by α-melanocyte- stimulating hormone in melanoma and melanocyte cells: implication in cell differentiation., 2011, 24(2): 309–325.

[39] Hwang I, Park JH, Park HS, Choi KA, Seol KC, Oh SI, Kang S, Hong S. Neural stem cells inhibit melanin production by activation of Wnt inhibitors., 2013, 72(3): 274–283.

[40] Tsang TF, Chan B, Tai WCS, Huang GX, Wang JR, Li XA, Jiang ZH, Hsiao WLW. Gynostemma pentaphyllum saponins induce melanogenesis and activate cAMP/PKA and Wnt/β-catenin signaling pathways., 2019, 60: 153008.

[41] Lim XH, Nusse R. Wnt signaling in skin development, homeostasis, and disease., 2013, 5(2): a008029.

[42] Guo HY, Yang K, Deng F, Ye JX, Xing YZ, Li YH, Lian XH, Yang T. Wnt3a promotes melanin synthesis of mouse hair follicle melanocytes., 2012, 420(4): 799–804.

[43] Dupin E, Le Douarin NM. Development of melanocyte precursors from the vertebrate neural crest., 2003, 22(20): 3016–3023.

[44] Aoki H, Motohashi T, Yoshimura N, Yamazaki H, Yamane T, Panthier JJ, Kunisada T. Cooperative and indispensable roles of endothelin 3 and KIT signalings in melanocyte development., 2005, 233(2): 407–417.

[45] Shibahara S, Takeda K, Yasumoto K, Udono T, Watanabe K, Saito H, Takahashi K. Microphthalmia- associated transcription factor (MITF): multiplicity in structure, function, and regulation., 2001, 6(1): 99–104.

[46] Jiang S, Yu XJ, Dong CS. MiR-137 affects melanin synthesis in mouse melanocyte by repressing the expression of c-Kit and Tyrp2 in SCF/c-Kit signaling pathway., 2016, 80(11): 2115–2121.

[47] Hou L, Panthier JJ, Arnheiter H. Signaling and transcriptional regulation in the neural crest-derived melanocyte lineage: interactions between KIT and MITF., 2000, 127(24): 5379–5389.

[48] Kawakami A, Fisher DE. The master role of microphthalmia-associated transcription factor in melanocyte and melanoma biology., 2017, 97(6): 649–656.

[49] Goding CR, Arnheiter H. MITF-the first 25 years., 2019, 33(15–16): 983–1007.

[50] Wan P, Hu YQ, He L. Regulation of melanocyte pivotal transcription factor MITF by some other transcription factors., 2011, 354(1–2): 241–246.

[51] Levy C, Khaled M, Fisher DE. MITF: master regulator of melanocyte development and melanoma oncogene., 2006, 12(9): 406–414.

[52] Bissig C, Rochin L, van Niel G. PMEL Amyloid Fibril Formation: The Bright Steps of Pigmentation., 2016, 17(9): 1438.

[53] Ishishita S, Takahashi M, Yamaguchi K, Kinoshita K, Nakano M, Nunome M, Kitahara S, Tatsumoto S, Go Y, Shigenobu S, Matsuda Y. Nonsense mutation in PMEL is associated with yellowish plumage colour phenotype in Japanese quail., 2018, 8(1): 16732.

[54] Sun LJ, Hu L, Zhang P, Li HJ, Sun JY, Wang HF, Xie X, Hu J. Silencing of PMEL attenuates melanization via activating lysosomes and degradation of tyrosinase by lysosomes., 2018, 503(4): 2536–2542.

[55] D'Alba L, Shawkey MD. Melanosomes: biogenesis, properties, and evolution of an ancient organelle., 2019, 99(1): 1–19.

[56] Valencia JC, Watabe H, Chi A, Rouzaud F, Chen KG, Vieira WD, Takahashi K, Yamaguchi Y, Berens W, Nagashima K, Shabanowitz J, Hunt DF, Appella E, Hearing VJ. Sorting of Pmel17 to melanosomes through the plasma membrane by AP1 and AP2: evidence for the polarized nature of melanocytes., 2006, 119(Pt 6): 1080–1091.

[57] Hellstr?m AR, Watt B, Fard SS, Tenza D, Mannstr?m P, Narfstr?m K, Ekesten B, Ito S, Wakamatsu K, Larsson J, Ulfendahl M, Kullander K, Raposo G, Kerje S, Hallb??k F, Marks MS, Andersson L. Inactivation of Pmel alters melanosome shape but has only a subtle effect on visible pigmentation., 2011, 7(9): e1002285.

[58] Hoashi T, Watabe H, Muller J, Yamaguchi Y, Vieira WD, Hearing VJ. MART-1 is required for the function of the melanosomal matrix protein PMEL17/GP100 and the maturation of melanosomes., 2005, 280(14): 14006–14016.

[59] Aydin IT, Hummler E, Smit NPM, Beermann F. Coat color dilution in mice because of inactivation of the melanoma antigen MART-1., 2012, 25(1): 37–46.

[60] Zhang P, Liu W, Zhu CS, Yuan XY, Li DG, Gu WJ, Ma HM, Xie X, Gao TW. Silencing of GPNMB by siRNA inhibits the formation of melanosomes in melanocytes in a MITF-independent fashion., 2012, 7(8): e42955.

[61] Dennis MK, Mantegazza AR, Snir OL, Tenza D, Acosta-Ruiz A, Delevoye C, Zorger R, Sitaram A, de Jesus-Rojas W, Ravichandran K, Rux J, Sviderskaya EV, Bennett DC, Raposo G, Marks MS, Setty SRG. BLOC-2 targets recycling endosomal tubules to melanosomes for cargo delivery., 2015, 209(4): 563–577.

[62] Mahanty S, Ravichandran K, Chitirala P, Prabha J, Jani RA, Setty SRG. Rab9A is required for delivery of cargo from recycling endosomes to melanosomes., 2016, 29(1): 43–59.

[63] Ancans J, Tobin DJ, Hoogduijn MJ, Smit NP, Wakamatsu K, Thody AJ. Melanosomal pH controls rate of melanogenesis, eumelanin/phaeomelanin ratio and melanosome maturation in melanocytes and melanoma cells., 2001, 268(1): 26–35.

[64] Ginger RS, Askew SE, Ogborne RM, Wilson S, Ferdinando D, Dadd T, Smith AM, Kazi S, Szerencsei RT, Winkfein RJ, Schnetkamp PPM, Green MR. SLC24A5 encodes a trans-Golgi network protein with potassium-dependent sodium-calcium exchange activity that regulates human epidermal melanogenesis., 2008, 283(9): 5486–5495.

[65] Herraiz C, Garcia-Borron JC, Jimenez-Cervantes C, Olivares C. MC1R signaling. Intracellular partners and pathophysiological implications., 2017, 1863 (10 Pt A):2448–2461.

[66] D'Orazio J, Jarrett S, Amaro-Ortiz A, Scott T. UV radiation and the skin., 2013, 14(6): 12222–12248.

[67] Haitina T, Ringholm A, Kelly J, Mundy NI, Schi?th HB. High diversity in functional properties of melanocortin 1 receptor (MC1R) in divergent primate species is more strongly associated with phylogeny than coat color., 2007, 24(9): 2001–2008.

[68] Serre C, Busuttil V, Botto JM. Intrinsic and extrinsic regulation of human skin melanogenesis and pigmentation., 2018, 40(4): 328–347.

[69] Boissy RE. Melanosome transfer to and translocation in the keratinocyte., 2003, 12(Suppl.2): 5–12.

[70] Wu XF, Hammer JA. Melanosome transfer: it is best to give and receive., 2014, 29: 1–7.

[71] Matesic LE, Yip R, Reuss AE, Swing DA, O'Sullivan TN, Fletcher CF, Copeland NG, Jenkins NA. Mutations in Mlph, encoding a member of the Rab effector family, cause the melanosome transport defects observed in leaden mice., 2001, 98(18): 10238–10243.

[72] Yoshida-Amano Y, Hachiya A, Ohuchi A, Kobinger GP, Kitahara T, Takema Y, Fukuda M. Essential role of RAB27A in determining constitutive human skin color., 2012, 7(7): e41160.

[73] Yamaguchi YJ, Hearing VJ. Physiological factors that regulate skin pigmentation., 2009, 35(2): 193–199.

[74] Tadokoro R, Takahashi Y. Intercellular transfer of organelles during body pigmentation., 2017, 45: 132–138.

[75] Ge GH, Ta Y, Yang Q, Yang DH, Pu HZ, Zhang SH, Zhu L. Research progress of microRNA regulating hair follicle growth and development and hair color in animals., 2017, 38(9): 1–6.葛桂華, 譚婭, 楊瓊, 楊大洪, 蒲紅州, 張順華, 朱礪. MicroRNA調控動物毛囊生長發育及毛色的研究進展. 家畜生態學報, 2017, 38(9): 1–6.

[76] Mills LS, Bragina EV, Kumar AV, Zimova M, Lafferty DJR, Feltner J, Davis BM, Hackl?nder K, Alves PC, Good JM, Melo-Ferreira J, Dietz A, Abramov AV, Lopatina N, Fay K. Winter color polymorphisms identify global hot spots for evolutionary rescue from climate change., 2018, 359(6379): 1033–1036.

[77] Jones MR, Mills LS, Alves PC, Callahan CM, Alves JM, Lafferty DJR, Jiggins FM, Jensen JD, Melo-Ferreira J, Good JM. Adaptive introgression underlies polymorphic seasonal camouflage in snowshoe hares., 2018, 360(6395): 1355–1358.

[78] V?ge DI, Fuglei E, Snipstad K, Beheim J, Landsem VM, Klungland H. Two cysteine substitutions in the MC1R generate the blue variant of the Arctic fox () and prevent expression of the white winter coat., 2005, 26(10): 1814–1817.

[79] Mallarino R, Pillay N, Hoekstra HE, Schradin C. African striped mice., 2018, 28(7): R299– R301.

[80] Mallarino R, Henegar C, Mirasierra M, Manceau M, Schradin C, Vallejo M, Beronja S, Barsh GS, Hoekstra HE. Developmental mechanisms of stripe patterns in rodents., 2016, 539(7630): 518–523.

[81] Nachman MW, Hoekstra HE, D'Agostino SL. The genetic basis of adaptive melanism in pocket mice., 2003, 100(9): 5268–5273.

[82] Ritland K, Newton C, Marshall HD. Inheritance and population structure of the white-phased "Kermode" black bear., 2001, 11(18): 1468–1472.

[83] Klinka DR, Reimchen TE. Adaptive coat colour polymorphism in the Kermode bear of coastal British Columbia.2009, 98(3): 479–488.

[84] Chavez DE, Gronau I, Hains T, Kliver S, Koepfli KP, Wayne RK. Comparative genomics provides new insights into the remarkable adaptations of the African wild dog ()., 2019, 9(1): 8329.

[85] Allen WL, Cuthill IC, Scott-Samuel NE, Baddeley R. Why the leopard got its spots: relating pattern development to ecology in felids., 2011, 278(1710): 1373–1380.

[86] Kaelin CB, Xu X, Hong LZ, David VA, McGowan KA, Schmidt-Küntzel A, Roelke ME, Pino J, Pontius J, Cooper GM, Manuel H, Swanson WF, Marker L, Harper CK, Van Dyk A, Yue BS, Mullikin JC, Warren WC, Eizirik E, Kos L, O'Brien SJ, Barsh GS, Menotti- Raymond M. Specifying and sustaining pigmentation patterns in domestic and wild cats., 2012, 337(6101): 1536–1541.

[87] Del Bino S, Bernerd F. Variations in skin colour and the biological consequences of ultraviolet radiation exposure., 2013, 169(Suppl.3) : 33–40.

[88] Miyamura Y, Coelho SG, Wolber R, Miller SA, Wakamatsu K, Zmudzka BZ, Ito S, Smuda C, Passeron T, Choi W, Batzer J, Yamaguchi Y, Beer JZ, Hearing VJ. Regulation of human skin pigmentation and responses to ultraviolet radiation., 2007, 20(1): 2–13.

[89] Rinnerthaler M, Bischof J, Streubel MK, Trost A, Richter K. Oxidative stress in aging human skin., 2015, 5(2): 545–589.

[90] Visscher MO. Skin Color and Pigmentation in Ethnic Skin., 2017, 25(1): 119–125.

[91] Guo JZ, Tao HX, Li PF, Li L, Zhong T, Wang LJ, Ma JY, Chen XY, Song TZ, Zhang HP. Whole-genome sequencing reveals selection signatures associated with important traits in six goat breeds., 2018, 8(1): 10405.

[92] Hayssen V. Effects of the nonagouti coat-color allele on behavior of deer mice (Peromyscus maniculatus): a comparison with Norway rats (Rattus norvegicus)., 1997, 111(4): 419–423.

[93] Ohta H, Tohda A, Nishimune Y. Proliferation and differentiation of spermatogonial stem cells in the W/WVmutant mouse testis., 2003, 69(6): 1815–1821.

[94] Wolff GL. Body composition and coat color correlation in different phenotypes of “viable yellow” mice., 1965, 147(3662): 1145–1147.

[95] Li J, Yang H, Li JR, Li HP, Ning T, Pan XR, Shi P, Zhang YP. Artificial selection of the melanocortin receptor 1 gene in Chinese domestic pigs during domestication.,2010, 105(3): 274–281.

[96] Wang C, Wang HY, Zhang Y, Tang ZL, Li K, Liu B. Genome-wide analysis reveals artificial selection on coat colour and reproductive traits in Chinese domestic pigs., 2015, 15(2): 414–424.

[97] Lü MD, Han XM, Ma YF, Irwin DM, Gao Y, Deng JK, Adeola AC, Xie HB, Zhang YP. Genetic variations associated with six-white-point coat pigmentation in Diannan small-ear pigs., 2016, 6: 27534.

[98] Liang D, Zhao PJ, Si JF, Fang LZ, Pairo-Castineira E, Hu XX, Xu Q, Hou YL, Gong Y, Liang ZW, Tian B, Mao HM, Yindee M, Faruque MO, Kongvongxay S, Khamphoumee S, Liu GE, Wu DD, Barker JSF, Han JL, Zhang Y. Genomic analysis revealed a convergent evolution of LINE-1 in coat color A case study in water buffaloes ()., 2020, msaa279.

[99] Yusnizar Y, Wilbe M, Herlino AO, Sumantri C, Noor RR, Boediono A, Andersson L, Andersson G. Microphthalmia- associated transcription factor mutations are associated with white-spotted coat color in swamp buffalo., 2015, 46(6): 676–682.

[100] Leegwater PA, Van Hagen MA, Van Oost BA. Localization of white spotting locus in Boxer dogs on CFA20 by genome-wide linkage analysis with 1500 SNPs., 2007, 98(5): 549–552.

[101] Schmutz SM, Berryere TG. Genes affecting coat colour and pattern in domestic dogs: a review., 2007, 38(6): 539–549.

[102] Wang GD, Cheng LG, Fan RX, Irwin DM, Tang SS, Peng JG, Zhang YP. Signature of balancing selection at the MC1R gene in Kunming dog populations., 2013, 8(2): e55469.

[103] Haase B, Brooks SA, Tozaki T, Burger D, Poncet PA, Rieder S, Hasegawa T, Penedo C, Leeb T. Seven novel KIT mutations in horses with white coat colour phenotypes., 2009, 40(5): 623–629.

[104] Negro S, Imsland F, Valera M, Molina A, Solé M, Andersson L. Association analysis of KIT, MITF, and PAX3 variants with white markings in Spanish horses., 2017, 48(3): 349–352.

[105] Zhao RY, Zhao YP, Li B, Bou G, Zhang XZ, Tao KT, Mongke T, Bao T, Gereliin S, Gereltuuin T, Li C, Bai DY, Dugarjaviin M. Overview of the genetic control of horse coat color patterns., 2018, 40(5): 357–368.趙若陽, 趙一萍, 李蓓, 格日樂其木格, 張心壯, 陶克濤, 圖格琴, 旭仁其木格, 青柏, 李超, 白東義, 芒來. 馬毛色遺傳機理研究進展. 遺傳, 2018, 40(5): 357–368.

[106] Song YN, Xu YX, Deng JC, Chen M, Lu Y, Wang Y, Yao HB, Zhou LN, Liu ZQ, Lai LX, Li ZJ. CRISPR/ Cas9-mediated mutation of tyrosinase (Tyr) 3? UTR induce graying in rabbit., 2017, 7(1): 1569.

[107] Yao LD, Bao A, Hong WJ, Hou CX, Zhang ZL, Liang XP, Aniwashi J. Transcriptome profiling analysis reveals key genes of different coat color in sheep skin., 2019, 7: e8077.

[108] Anello M, Daverio MS, Silbestro MB, Vidal-Rioja L, Di Rocco F. Characterization and expression analysis of KIT and MITF-M genes in llamas and their relation to white coat color., 2019, 50(2): 143–149.

[109] Holl H, Isaza R, Mohamoud Y, Ahmed A, Almathen F, Youcef C, Gaouar S, Antczak DF, Brooks S. A frameshift mutation in KIT is associated with white spotting in the Arabian camel.,2017, 8(3): 102.

[110] Yan SQ, Hou JN, Bai CY, Jiang Y, Zhang XJ, Ren HL, Sun BX, Zhao ZH, Sun JH. A base substitution in the donor site of intron 12 of KIT gene is responsible for the dominant white coat colour of blue fox ()., 2014, 45(2): 293–296.

[111] Hu SS, Chen Y, Zhao BH, Yang NS, Chen S, Shen JY, Bao GL, Wu XS. KIT is involved in melanocyte proliferation, apoptosis and melanogenesis in the Rex Rabbit., 2020, 8: e9402.

[112] Wang CF, Li HJ, Guo Y, Huang JM, Sun Y, Min JM, Wang JP. Fang XD, Zhao ZC, Wang S, Zhang YL, Liu QF, Jiang Q, Wang XG, Guo YJ, Yang CH, Wang YC, Tian F, Zhuang GL, Fan YN, Gao QC, Li YH, Ju ZH, Li JB, Li RL, Hou MH, Yang GW, Liu GQ, Liu WQ, Guo J, Pan SS, Fan GY, Zhang W, Zhang RT, Yu J, Zhang XH, Yin Q, Ji CL, Jin YC, Yue GD, Liu M, Xu JK, Liu SM, Jordana J, Noce A, Amills M, Wu DD, Li SC, Zhou XS, Zhong JF. Donkey genomes provide new insights into domestication and selection for coat color., 2020, 11(1): 6014.

[113] Tian X, Jiang JB, Fan RW, Wang HD, Meng XL, He XY, He JP, Li HQ, Geng JJ, Yu XJ, Song YF, Zhang DL, Yao JB, Smith GW, Dong CS. Identification and characterization of microRNAs in white and brown alpaca skin., 2012, 13: 555.

[114] Ji KY, Zhang PQ, Zhang JZ, Fan RW, Liu Y, Yang SS, Hu SP, Liu XX, Dong CS. MicroRNA 143-5p regulates alpaca melanocyte migration, proliferation and mela-nogenesis., 2018, 27(2): 166–171.

[115] Zhu ZW, Ma YY, Li Y, Cheng ZX, Li HF, Zhang LH, Xu DM, Li PF. Comparison of miRNA-101a-3p and miRNA-144a-3p regulation with the key genes of alpaca melanocyte pigmentation., 2019, 20(1): 19.

[116] Liu XX, Du B, Zhang PQ, Zhang JZ, Zhu ZW, Liu B, Fan RW. miR-380-3p regulates melanogenesis by targeting SOX6 in melanocytes from alpacas ()., 2019, 20(1): 962.

[117] Imes DL, Geary LA, Grahn RA, Lyons LA. Albinism in the domestic cat () is associated with a tyrosinase (TYR) mutation., 2006, 37(2): 175–178.

[118] Kunieda T, Nakagiri M, Takami M, Ide H, Ogawa H. Cloning of bovine LYST gene and identification of a missense mutation associated with Chediak-Higashi syndrome of cattle., 1999, 10(12): 1146–1149.

[119] Stritzel S, W?hlke A, Distl O. A role of the microphthalmia-associated transcription factor in congenital sensorineural deafness and eye pigmentation in Dalmatian dogs., 2009, 126(1): 59–62.

[120] Rosengren Pielberg G, Golovko A, Sundstr?m E, Curik I, Lennartsson J, Seltenhammer MH, Druml T, Binns M, Fitzsimmons C, Lindgren G, Sandberg K, Baumung R, Vetterlein M, Str?mberg S, Grabherr M, Wade C, Lindblad-Toh K, Pontén F, Heldin CH, S?lkner J, Andersson L. A cis-acting regulatory mutation causes premature hair graying and susceptibility to melanoma in the horse., 2008, 40(8): 1004–1009.

[121] Teixeira RBC, Rendahl Ak, Anderson SM, Mickelson JR, Sigler D, Buchanan BR, Coleman RJ, McCue ME. Coat color genotypes and risk and severity of melanoma in gray quarter horses., 2013, 27(5): 1201–1208.

[122] Philipp U, Hamann H, Mecklenburg L, Nishino S, Mignot E, Günzel-Apel AR, Schmutz SM, Leeb T. Polymorphisms within the canine MLPH gene are associated with dilute coat color in dogs., 2005, 6: 34.

[123] Metallinos DL, Bowling AT, Rine J. A missense mutation in the endothelin-B receptor gene is associated with Lethal White Foal Syndrome: an equine version of Hirschsprung disease., 1998, 9(6): 426– 431.

[124] Baynash AG, Hosoda K, Giaid A, Richardson JA, Emoto N, Hammer RE, Yanagisawa M. Interaction of endothelin-3 with endothelin-B receptor is essential for development of epidermal melanocytes and enteric neurons., 1994, 79(7): 1277–1285.

[125] Zühlke C, Stell A, K?smann-Kellner B. Genetics of oculocutaneous albinism., 2007, 104(8): 674–680.

[126] Wang Y, Wang Z, Chen MP, Fan N, Yang J, Liu L, Wang Y, Liu XY. Mutational analysis of the TYR and OCA2 genes in four Chinese families with oculocutaneous albinism., 2015, 10(4): e0125651.

[127] Lin Y, Chen XH, Yang Y, Che FY, Zhang SJ, Yuan LJ, Wu YM. Mutational analysis of TYR, OCA2, and SLC45A2 genes in Chinese families with oculocutaneousalbinism., 2019, 7(7): e00687.

Progress on coat color regulation mechanism and its association with the adaptive evolution in mammals

Yuxing Zhang, Hong Wu, Li Yu

The various coat colorations exhibited in different mammalian groups is an attractive biological phenomenon, and is also one of the excellent models for studying and understanding mammalian adaptive evolution. Coat color polymorphism in mammals plays an important role in avoiding predator, predation, courtship, and protection against UV radiation. The coloration of hair or coat in mammal is determined by the quantity, quality and distribution of melanin in the body. Pigmentation in cells is a complicated cell process, including the differentiation and maturation of melanocytes, the morphogenesis of melanosome, the anabolism of melanin and the transportation of melanin in melanocytes. Every stage or phase of pigmentation in cells can always proceed with the participation of some important functional genes. The complex regulatory network formed through interactions between these genes has greatly led to different coat colors. With the coat color polymorphisms, mammals can adapt to various environments. Revealing the genetic basis of different coat colors in mammals has been an important research focus in genetics and evolutionary biology. In this review, we summarize the main advance in molecular mechanisms of pigmentation in cells and the genetic basis of coloration-related adaptations in mammals. Our review is expected to provide new clues for molecular mechanism studies on coat color polymorphism and adaptive evolutions in mammals.

coat color; melanogenesis; genetic basis; adaptive evolution

2020-11-18;

2021-01-12

國家杰出青年科學基金項目(編號：31925006)和國家自然科學基金重大研究計劃項目(編號：91731311)資助[Supported by the National Science Foundation for Distinguished Young Scholars (No. 31925006) and the National Natural Science Foundation of China (No. 917313311)]

章譽興，在讀碩士研究生，專業方向：遺傳學。E-mail: yuxingzhang2018@163.com

于黎，博士，研究員，研究方向：動物遺傳與進化。E-mail: yuli@ynu.edu.cn 吳宏，博士后，研究方向：動物遺傳與進化。E-mail: whzxsg@126.com

10.16288/j.yczz.20-390

2021/2/2 16:58:00

URI: https://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20210202.1335.004.html

(責任編委: 呂雪梅)