骨肉瘤腦轉移七例報道

朱巖 樊根濤 華曉烽 曹莉莉 俞凌烽 周光新

作者單位：210002江蘇，南京醫科大學金陵臨床醫學院 (東部戰區總醫院) 骨科

骨肉瘤是最常見的骨原發性惡性腫瘤，多發于兒童，老年達到第二發病高峰[1]。骨肉瘤惡性程度極高，新輔助化療的應用使其 5年生存率從 10%～20% 提高至 65%～70%，但是仍有 20%～30% 的患者發生轉移或復發后快速死亡[2]。骨肉瘤最常見的轉移部位為肺部，其次為骨[2]。骨肉瘤腦轉移 (brain metastasis in osteosarcoma，BMO) 較為罕見，文獻報告的發生率為 1.8%～6.5%[3-4]。隨著靶向藥物的應用和影像學技術的發展，骨肉瘤進展期患者生存時間明顯延長，其腦轉移的發生率越來越高。目前國內關于 BMO的報道極少，國外文獻也集中于個案和歸納在骨與軟組織腫瘤腦轉移中討論[5-8]。由于骨肉瘤與其它骨與軟組織腫瘤如尤文肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤等在組織病理、放化療敏感性、臨床特征和治療方法等方面明顯不同[9]，因此對 BMO案例單獨研究有助于明確 BMO的特征和治療手段。現報告我院骨腫瘤科收治的 7例 BMO病例，旨在探討 BMO的發生發展、臨床特點、治療和預后。

資料與方法

2005年 12月至 2017年 12月，我科收治的 332例骨肉瘤患者中 7例進展為腦轉移，男 6例，女1例。7例 BMO患者均有四肢骨肉瘤原發史，7例患者均有腦部影像學資料確診，例 3，4，6經過手術切除腦轉移灶后均送病理，病理示骨肉瘤腦轉移。其余 4位未手術的患者均無腦部疾病病史，經影像科及神經外科醫師討論后診斷為 BMO。總生存期從腦轉移診斷之日到死亡之日計算。7例的臨床資料以表格形式系統展示 (表 1)。用 Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存曲線圖繪制使用軟件GraphPad prism 7.0。

結果

本組腦轉移發生率為 2.1% (7/ 332)。其中男6例，女 1例，中位年齡 18 (9～23) 歲。7例均在4年內發生腦轉移，從初次確診到診斷腦轉移的中位時間是 18 (8～43) 個月 (表 1)。6例為單發腦轉移瘤，轉移灶均在大腦皮層，其中 5例位于額葉(左額葉 2例，右額葉 3例)，1例位于左頂葉。1例為多發性腦轉移瘤，轉移灶位于左側海綿竇、眶尖及小腦。頭痛、惡心和嘔吐是最常見的癥狀，2例出現偏癱、癲癇等運動系統癥狀，1例出現視力模糊、眼球突出等眼部癥狀。6例存在先于腦部的肺轉移和其它部位局部復發轉移等，1例腦部為惟一起始轉移部位。從肺轉移到發現首次腦轉移的中位時間為 7 (2～21) 個月。3例接受手術切除腦轉移灶 (例 3、4、6)，其中例 3和例 6同時也接受了化放療。腦轉移后化療方案為吉西他濱+多西他賽 +依托泊苷，劑量根據患者體表面積計算。例 4接受了術后放療。2例 (例 2、例 5) 僅接受放療，另2例 (例 1、7) 因個人原因放棄治療。5例接受放療的患者均采取伽瑪刀立體定向放射外科治療，劑量為 30 Gy，放療的間隔時間為 1次/ 天，1周 5次，3周為一階段。本組 7例最終全部死亡，中位 OS為 27 (8～45) 個月，診斷腦轉移后的中位 OS為 4(1～13) 個月 (圖 1)。2例放棄治療者在發現腦轉移后 1個月死亡，2例僅行放療者分別死于確診腦轉移后 3個月和 4個月。行手術治療的 3例生存期分別為 5、10、13個月，明顯高于未接受手術切除的患者 (圖 2)，其中 2例接受術后化放療者都存活了10個月以上。

圖1 7例 BMO患者總體生存曲線Fig.1 Overall survival curve of 7 patients with brain metastases in osteosarcoma

圖2 接受不同治療方式的患者生存曲線對比Fig.2 Comparison of survival curves of patients receiving different treatment modalities

討論

目前，普遍認為骨肉瘤擴散入腦的機制是通過血源性轉移。由于大腦沒有淋巴系統，與其它腦轉移瘤一樣，腫瘤細胞或瘤栓先經過前循環血管，所以大部分腦轉移灶位于灰白質交界的前循環處，如額葉、頂葉、枕葉等[10-11]。骨肉瘤患者復發切除術后組織病理中發現血管內瘤栓 (圖 3)，術后 6個月發現腦轉移，側面證明了 BMO的血源性轉移機制。文獻報道的 BMO發生率為 1.8%～6.5%[3-4]，本中心BMO發生率為 2.1%，與文獻報道一致。本組 7例中6例腦轉移前均發生肺轉移。文獻報道骨肉瘤肺轉移患者中腦轉移發生率增高至 10%～15%[4]，因此Yonemoto等[12]和 Marina等[13]建議有必要對骨肉瘤肺轉移或進展期的患者進行定期腦部影像學檢查。但是也有觀點認為 BMO較罕見，腦轉移發生時由于顱內壓升高，患者均有神經轉移癥狀，同時目前證據表明早期發現腦轉移與生存無關，故建議在有神經癥狀的情況下進行檢查[14]。筆者認為在癥狀或體征出現之前及早發現腦轉移灶，有助于提高患者轉移灶切除率，從而減輕腦腫瘤負擔，及時進行治療干預，提高化療或放射治療的療效，提高患者生活質量。如 Yonemoto等[12]報道 1例肺轉移后 4個月影像學檢查出腦轉移的患者，經過早期手術切除轉移灶后接受放療，患者 6年后依然存活。不僅如此，其它實體腫瘤腦轉移中，早期影像學診斷也往往被強調[15-16]。在一項 112例包括骨肉瘤在內的肉瘤腦轉移患者回顧性研究發現從診斷肺轉移到腦轉移的中位時間為 1.1年[17]。本組 7例從肺轉移到發現首次腦轉移的中位時間為 7 (2～21) 個月，因此筆者建議對于骨肉瘤肺轉移或進展期的患者，在首次發現的 3年內，每隔 6～12個月，須定期行頭顱MRI檢查。

BMO的治療手段有限，其預后也極差。相對于單純肺轉移的患者，BMO的預后更差。目前報道的骨肉瘤肺轉移患者的中位生存期在 20～33個月左右，遠超過腦轉移患者的中位生存期[18-20]。Kebudi等[21]報道的 5例 BMO患者生存期均 ＜ 6個月。Marina等[13]報道的 14例 BMO患者中，11例未接受治療者均在 3個月內死亡。目前，文獻中尚無單純腦轉移與腦轉移合并肺轉移患者生存差異的比較，考慮到一般腦轉移患者均繼發于肺部或其它部位的轉移，其全身狀態較差，單純腦轉移患者全身腫瘤負荷較小，生存預后應優于腦轉移合并肺轉移患者。本組 7例患者中僅有 1例單純腦轉移，其生存期為最長的 13個月，與分析相一致，但是仍需要后續更多的研究。

圖3 例 3，男，19歲。左股骨中下端骨肉瘤 (a)，新輔助化療后給予手術切除并假體置換。術后輔助化療。20個月后局部復發，截肢后給予化療 2次，術后病理示血管內瘤栓 (b)。27個月時出現肺部轉移 (c)，手術切除，術后化療 4次。33個月時發現顱內轉移 (d)，手術切除后放療加化療繼續治療 (e)。39個月時發現腰椎 (f) 及左腕部轉移灶 (g)，4個月后患者因肺部情況加重去世，腦轉移后總生存期 10個月Fig.3 A 19-year-old male with osteosarcoma of the left femur.The tumor was located on the distal left femur (a).After neoadjuvant chemotherapy,the patient underwent surgical resection and prosthesis replacement,but local recurrence of osteosarcoma occurred 20 months later and chemotherapy was given twice after amputation.Postoperative pathology showed tumor thrombus in the blood vessels(b).Lung metastasis occurred at 27 months (c),and the patient was treated with chemotherapy after resection of pulmonary metastasis.Intracranial metastasis was found at 33 months (d),and the patients received radiotherapy and chemotherapy after surgical resection of brain metastasis (e).At 39 months,the patient was found to have metastasis in the lumbar spine (f) and left wrist (g).Four months later,the patient died due to lung deterioration.The overall survival time was 10 months after brain metastasis

目前，尚無關于 BMO的治療指南，不同診治中心對 BMO的治療策略也不同，但通常，同一診治中心對 BMO治療，一般采用相同的治療方式[9,22-23]。目前，手術切除是被證明對 BMO患者預后明顯相關，但是有可能與滿足手術條件的患者為單個轉移瘤，同時系統情況較好有關。但是單純手術治療只能緩解腦轉移癥狀，減輕腫瘤負擔，并不能減緩或阻止腫瘤細胞增殖進展。所以建議手術后輔助放療或化療來控制腫瘤進展。本組 7例中，3例接受手術治療并聯合輔助放化療的患者生存期明顯優于單純放療患者預后 (圖 2)。由于血腦屏障，目前普遍認為手術和放療是治療 BMO的主要手段。放療在 BMO中作用廣泛，但是由于骨肉瘤其放療不敏感的病理組織學特征，放療的作用較為有限。立體定向放射治療或全腦放射治療的應用取決于患者腦內病變的數目和預后[24]。相對于全腦放射治療，立體定向放射治療具有精度高、副作用小的優點。BMO腦轉移灶多數為單個[8,25]，立體定向放射治療具有很高的應用空間。本組 7例中 5例接受放射治療者均采用立體定向放射治療方案，相對于未治療的患者，生存期明顯延長。對于手術切除的患者，為了盡早減輕腫瘤負荷以及減少放療導致的腦部水腫，放療一般用于手術切除后。

目前，化療在 BMO治療中的作用存在爭議。筆者發現雖然存在化療藥物很難通過血腦屏障的共識，但是文獻報道中相當一部分 BMO患者采取了化療[10,24,26-27]。在一項源自法國的肉瘤腦轉移多中心回顧性研究中，化療是腦轉移患者的生存改善相關的獨立因素[8]。其原因可能與骨肉瘤的化療敏感性和腫瘤腦轉移時血腦屏障被破壞有關。在本組 2例接受化療的患者中，生存期分別為最長的 10個月、13個月。其中 1例雖然腦部多發轉移灶，但是仍有 13個月的生存期，提示化療對于骨肉瘤腦部轉移灶潛在的控制作用 (圖 4)。筆者認為化療敏感性可以憑患者診療史判斷，如果患者從初始診斷到進展的間隔時間較長，表明以前的化療方案控制有效，可以繼續使用之前的化療方案控制腦轉移灶。但是應用何種化療方案、化療何時介入、化療與手術切除和放療的搭配均需要深入研究。在本中心，建議化療應與手術或放射治療相結合，才能取得更好的效果。

BMO預后極差，目前的治療手段也比較單一。本組 7例 BMO患者的臨床特征和生存情況提示骨肉瘤進展期尤其是肺轉移的患者腦轉移發生率較高，手術聯合放化療可以延長患者生存期，但是效果也極為有限。目前關于 BMO的報道很少，由于病例的罕見性，未來多中心合作在 BMO的研究中具有重要作用。