多發性骨髓瘤脊柱穩定性評分系統的建立及臨床意義的探討

要星晨 史湘君 齊磊 徐子彧 譚婕 杜心如

作者單位：100020北京，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院骨科

多發性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM) 是一種漿細胞惡性增殖性疾病，脊柱中最常見的原發性惡性骨腫瘤，發病多為中老年人，我國發病中位年齡為 59歲[1-4]。但發病率目前仍不確切，如何治療此類疾病仍面臨巨大挑戰。隨著檢測方法改善和療效的提高，MM患者的中位預期壽命已達 60個月，個別患者已達 10年以上。在治療 MM的同時，由于病變引起的脊柱穩定性問題不斷增加[5-8]。目前尚缺乏評估 MM脊柱穩定性的方法。根據 2010年脊柱腫瘤研究小組 (the spine oncology study group，SOSG)將脊柱的不穩定性定義為腫瘤生長導致脊柱完整性喪失，其與運動相關的疼痛、癥狀、進行性畸形和(或) 生理負荷下的神經功能等幾方面相關[9]。許多研究證實了這個評分系統，并將其應用于臨床實踐，包括原發性脊柱腫瘤、轉移性脊柱腫瘤以及MM。人們發現 SINS在確定三類臨床相關的穩定性方面顯示出近乎完美的組間和組內可靠性。因此，SINS已成為世界上最廣泛使用的評估腫瘤相關脊柱不穩定性的評分系統。

然而，MM不同于其它脊柱原發性和轉移性惡性腫瘤。溶骨破壞是大多數 MM患者最常見的骨破壞類型，骨轉移主要累及多個椎體，常伴有周圍軟組織腫塊和神經壓迫癥狀。在某種程度上，SINS并不完全適用于 MM患者。因此，根據 MM的疾病特點，提出一種簡便易行的 MM脊髓穩定性評價方法，以用于 MM患者的臨床評價和制訂干預措施。

材料與方法

一、系統回顧

在研究開始之前，首先對當前的 MM及脊柱穩定性相關文獻進行系統性回顧[9-12]，以確定脊柱穩定性的臨床、影像學最佳證據，并以此建立指導專家對 MM脊柱穩定性評估的框架。

二、Delphi法

Delphi法通常是一個由各地專家組成的小組之間進行交流，使小組能夠系統地處理復雜的問題或任務 (在研究中是如何定義 MM脊柱不穩定性問題)。利用此法，通過一系列的問卷調查來收集和提煉信息，并通過一系列的意見反饋來完善。此過程涉及5個步驟如下：

1.該小組的初步會議包括一個討論會，由指定的“主席”主持。確定對脊柱穩定性判定的標準。在脊柱外科及 MM領域，共有 15位骨科、血液科醫生被要求列出與腫瘤背景下脊柱不穩定相關的因素。然后組織第一輪評估標準，根據指標的相對重要性賦予不同的分值。形成 MM脊柱穩定性評分系統框架。

2.第二輪調查通過問卷進行，針對確定因素重要性的相對權重，制訂了一份調查問卷。采用 Likert scale五級評分法：按照所評價指標對于 MM脊柱穩定評分系統和影響程度大小分為“很重要”、“重要”、“一般”、“不太重要”、“不重要”五級，結合專家的經驗對指標進行評價，其中“很重要”、“重要”、“一般”、“不太重要”、“不重要”五個重要性分級分別賦值“5”、“4”、“3”、“2”、“1”分進行統計，以便于統計學處理，專家增加的指標填寫于“補充指標”一欄，并進行評價，對于各指標的意見或建議等填寫于“備注”一欄。

3.第二輪問卷后收集專家成員的進一步反饋，以用來改進評分系統，直至專家意見趨于一致。

4.MM脊柱穩定性評分初步建立。

5.由外科醫生將 MM脊柱穩定性評分系統應用于一系列的代表性的案例，用于評估評分的清晰度。

15位臨床醫生隨后完成了第二輪問卷調查(表 1)，并將他們的答案與第一輪進行了比較，以確定是否有任何重大的意見、變化須小組討論，最終專家組沒有提出進一步的改進意見 (表 2)。整合了專家咨詢調查問卷的信息后，本研究建立了 MM脊柱穩定性的初步評分系統，并將評分系統應用于一系列具有代表性的臨床案例中。

表1 專家基本情況Tab.1 General data of involved experts

三、納入標準與排除標準

1.納入標準：(1) 符合 MM診斷標準者；(2) 規律藥物治療者；(3) 診療資料齊全者；(4) 接受定期隨訪檢查者。

2.排除標準：(1) 合并有其它脊柱原發/ 繼發惡性腫瘤者；(2) 診療資料不全者；(3) 合并有重度骨質疏松者；(4) 合并有強直性脊柱炎等累及脊柱的免疫相關疾病者。

四、一般資料

回顧我院收治的 72例 MM脊柱受累的患者臨床資料，分別運用 SINS評分系統及初步建立的 MM脊柱穩定性評分系統對患者進行評估，對評估結果進行分析，評價 MM脊柱穩定性評分系統的臨床適用性。

五、統計學處理

對 SINS評分及 MM脊柱穩定性評分結果進行單因素 ANOVA分析，比較兩種評分系統中“穩定”“潛在不穩定”“不穩定”三組患者各項指標的分值差異。應用 R-R配對χ2檢驗對兩種評分結果進行一致性檢驗。所有數據運用 SPSS 23.0統計學軟件進行分析，計量數據采用形式表示，P＜ 0.05差異有統計學意義。

結果

該評分系統由：病變部位、疼痛、節段數目、生理曲度、合并病變、神經功能等 6個部分組成(表 2)。

一、病變部位

脊柱部位不同，出現病變后 (病變主要為椎體壓縮骨折) 對穩定性的影響也不相同，此部分參考脊柱轉移癌及原發腫瘤的脊柱穩定性評估辦法，MM為彌漫性病變，椎體及附件可全部累及，脊柱三柱結構均受到影響，這與脊柱轉移癌和原發腫瘤不同，因此選擇其作為第一個一級指標。MM累及脊柱移行部位，如枕頸部 (C1～C2)、頸胸部 (C7～T2)、胸腰部(T11～L1) 及腰骶部 (L5～S1) 得分為“4”，累及脊柱活動區，如頸椎 (C3～7)、腰椎 (L2～4) 得分為“3”，累及脊柱半活動區 (T3～T10) 得分為“2”，累及脊柱固定區 (S2～5) 得分為“1”，沒有累及脊柱的患者得分為“0”(表 3)。

表2 第二輪咨詢情況專家評分Tab.2 The second round of consultation from experts

表3 病變部位評分及其二級指標分值Tab.3 Location scores and related secondary index scores

二、疼痛

腰背痛是 MM最常見的癥狀，造成疼痛的原因為腫瘤和脊柱穩定性改變所致的力學性疼痛，腫瘤引發的疼痛化療后可以迅速緩解，而力學性疼痛則難以緩解，根據這個特點。將疼痛作為一級指標并進一步劃分，賦予一定分值：相應部位的頑固性疼痛 (臥床化療不緩解) 視覺模擬評分 (visual analogue scale，VAS) ＞ 7得分為“4”；相應部位的中度疼痛 (臥床化療不緩解) VAS 4～7得分為“3”；相應部位的輕度疼痛 (臥床化療后 VAS=3分) 得分為“2”；活動時輕度疼痛 (化療后 VAS ≤ 2分)；臥床無痛得分為“1”；化療后活動時無疼痛得分為“0”(表 4)。

三、病變節段數目

病變節段和受累數目是影響脊柱不穩定的重要因素之一，MM常發生 2個甚至更多的脊椎節段出現病理性壓縮骨折。這與脊柱轉移癌或原發腫瘤明顯不同，將該指標進一步劃分并賦予分值：壓縮骨折大于三節段得分為“4”；三節段受累得分為“3”；二節段受累得分為“2”；單節段受累得分為“1”；無壓縮骨折形態/ 椎體形態無變化得分為“0”(表 5)。脊柱正側位 X線片或脊柱 MRI是目前臨床觀察該病理影像特征的最佳方式。

四、脊柱生理曲度

由于脊椎壓縮骨折所引起的脊柱矢狀面或冠狀平面生理曲度變化是反應脊柱穩定的重要依據，可以用影像學方法進行評估，分別在脊柱矢狀位 X線上測量 CL (cervical lordosis)、TK (thoracic kyphosis)、LL (lumbar lordosis) 及 PI (pelvic incidence)，病變部位 Cobb’s角超過正常范圍即診斷為脊柱生理曲度異常。雖然脊柱過伸過屈側位片常用于退行性脊柱不穩定的診斷，但對于 MM，過伸過屈位有可能誘發或造成壓縮骨折或加重原來的骨折，所以不建議使用。盡管也可以通過比較仰臥或直立的影像學來評估脊柱穩定性，但對于疑似脊柱不穩定的 MM患者來說，平臥位更具安全性，鑒于此臨床特點，本項指標進一步劃分：(1) 側位 X線片：病變部位生理彎曲異常得分為“2”；病變部位生理彎曲正常得分為“0”。(2) 正位 X線片：有側凸/ 旋轉得分為“2”；無側凸/ 旋轉得分為“0”(表 6)。脊柱正側位 X線片簡單實用，可以在不同時間節點進行對比及隨訪，應作為評估的首選。

五、合并病變

與其它原發脊柱腫瘤相比，MM患者多為老年人，這些患者在被確診之前，可能已經存在脊柱退行性改變，如椎間盤突出、骨贅、滑脫、骨性融合等影響脊柱穩定性的合并病變，這些病變與腫瘤一起作用可能會加重脊柱的不穩定。為此將此指標劃分為：滑脫 (＞ 1°) 得分為“4”；位移/ 脫位 (0°～1°) 得分為“3”；椎間盤突出得分為“2”；牽拉骨刺得分為“1”；骨性融合或脊柱正常得分為“0”(表 7)。

六、神經功能 (依據 Frankel評分)

雖然脊柱不穩定可導致神經功能變化，但 MM常合并椎管內腫瘤浸潤并造成脊髓及神經根壓迫，從而導致神經功能障礙，出現截癱及二便失禁等嚴重并發癥，為了鑒別，本評分系統首先排除合并椎管內腫瘤性病變的 MM患者，Frankel評分系統臨床常用，易于掌握。本項指標依據 Frankel進行神經功能評估并給予一定分值：Frankel A (損傷平面以下感覺及運動功能完全喪失) 得分為“4”；Frankel B(損傷平面以下無運動功能僅存某些感覺功能) 得分為“3”；Frankel C (損傷平面以下僅存一些無用的運動功能) 得分為“2”；Frankel D (損傷平面以下存在有用的運動功能，但不完全達到正常) 得分為“1”；Frankel E (感覺運動及括約肌功能正常) 得分為“0”(表 8)。

表4 疼痛評分及其二級指標分值Tab.4 Pain scores and related secondary index scores

表5 病變累及節段評分及其二級指標分值Tab.5 Involved segment scores and related secondary index scores

表6 影像學表現評分及其二級指標分值Tab.6 Physiological curvature scores and related secondary index scores

表7 合并病變評分及其二級指標分值Tab.7 Comorbidity scores and related secondary index scores

MM脊柱穩定性評分是通過從 6個單獨的組件中計算每一個分數來產生的。最小值為“0”分，最大值為“24”分。分數為“0～10”分表示“脊柱穩定”，分數為“11～17”分表示“脊柱潛在不穩定”，分數為“18～24”分表示“脊柱不穩定”。其中分數為“11～24”分的患者需要進行干預，干預措施包括支具保護、外科手術等。

表8 神經功能評分及其二級指標分值Tab.8 Neurological function scores and related secondary index scores

圖1 a～b：腰椎 X線片顯示生理曲度存在；c：腰椎 MRI可見 T11 和 L1～2 病變；d：L3/4 橫斷面 MRI示大致正常Fig.1 a -b:Lumbar spine X-ray images showed the physiological curvature; c:The sagittal image of MRI presented T11 and L1-2 lesions; d:Normal MRI image of L3/4

七、典型病例

例 1，男，52歲，MM合并椎體壓縮骨折，壓縮骨折部位 T11、L1～2；VAS 3分；節段 3個；生理曲度存在 (正側位 X線、MRI)；合并病變 -無；神經功能 Frankel評分 -D。此患者 MM脊柱穩定性評分如下：部位 3分+疼痛 2分+節段 3分+生理曲度 0分+合并病變 0分+神經功能 1分=9分，評分結果：脊柱穩定 (圖 1)。

例 2，男，58歲，MM合并腰椎間盤突出。脊柱穩定性評分如下：部位 4分+疼痛 3分+節段 4分+生理曲度 0分+合并病變 2分+神經功能0分=13分，評分結果：脊柱潛在不穩定 (圖 2)。

圖2 a～b：腰椎 X線片顯示腰椎生理曲度存在；c：腰椎 MRI可見 T11 和 L1～2 病變；d：L3/4 橫斷面 MRI示腰椎間盤突出Fig.2 a -b:Lumbar spine X-ray images showed the physiological curvature; c:The sagittal image of MRI presented T11 and L1-2 lesions;d:Cross-section MRI showed lumbar disc herniation

例 3，男，58歲，MM合并腰椎峽部裂滑脫(2°)。脊柱穩定性評分如下：部位 4分+疼痛 4分 +節段 2分+生理曲度 2分+合并病變 4分+神經功能 2分=18分，評分結果：脊柱不穩定 (圖 3)。

與 SINS評分系統的臨床對比結果顯示，MM脊柱穩定性評分結果與 SINS評分結果不一致(McNemar-Bowker 38.105；P=0.000) (表 9)。主要區別是對脊柱潛在不穩定性的評估。其中，MM評分顯示“穩定”組和“潛在不穩定”組在疼痛、節段數目、生理曲度和合并病變方面差異有統計學意義 (P＜ 0.05) (圖 4)。

表9 MM脊柱穩定性評分系統和 SINS評分系統的配對卡方檢驗結果Tab.9 Results of the MM spinal stability scoring system and SINS by R-R paired Chi-square test

圖3 a～b：腰椎 X線可以看到 L4 椎體滑脫；c：腰椎 CT顯示 L2 病變；d：T11 病變Fig.3 a -b:Lumbar spine X-ray images showed spondylolisthesis; c:Lumbar CT image showed L2; d:T11 lesions

圖4 SINS評分為潛在不穩定的患者組中，應用 MM評分系統評估兩組“穩定”和“潛在的不穩定性”的每個指標得分的分布。兩組在疼痛、節段數、生理曲度及并發癥方面有顯著性差異 (P ＜0.05)Fig.4 The SINS was used to evaluate potential instability,while the MM scoring system was used to evaluate the distribution of each index score in two groups of patients with “stable” and “potential instability”.There were significant differences in pain,the number of involved segments,physiological curvature and complications between the two groups (P ＜ 0.05)

討論

一、MM脊柱穩定性的評價及其臨床意義

MM病情復雜，涉及多學科問題，在血液科常規化療的同時如何保護脊柱，提高患者的生活質量是一個重要問題，這需要對患者進行脊柱穩定性的評估，以便制訂干預措施及運動處方。目前，已經有原發腫瘤及轉移癌的脊柱穩定性評估方法，但尚無針對 MM的脊柱穩定性評估方法的報道。本研究基于 MM的臨床特點，建立用于評估 MM脊柱穩定性的方法。需要強調的是，脊柱穩定性評價只是在MM患者診療過程中的評估的內容之一，對于非脊柱外科醫生來說可能是最難判斷的部分，因此評分系統的簡單易行、可操作性強是研究重點之一。

脊柱的穩定性為脊柱保持其運動程度的能力，同時無痛、無神經功能障礙和異常成角[13]。其穩定性依賴于靜力結構及功能的完整 (骨、韌帶、椎間盤、關節突關節等)、肌肉動力結構及功能的完整和神經系統結構及功能完整。腫瘤導致的脊柱不穩定性主要是骨結構破壞，而其它結構基本正常，這與退行性脊柱不穩定 (主要是韌帶、椎間盤、關節突關節改變) 和創傷性脊柱不穩定 (骨、韌帶、肌肉損傷斷裂) 有很大的不同，同樣，與神經肌肉疾病性所造成的脊柱不穩也不相同。由于 MM幾乎全部為溶骨性病變，不存在成骨及混合骨改變，所以使用原發腫瘤和脊柱轉移癌脊柱穩定性的評估方法也不合適。

SOSG將脊柱不穩定定義為脊柱功能完整性的喪失。脊柱潛在不穩定則是介于穩定與不穩定的一種中間狀態，也是影響腫瘤脊柱疾病臨床決策過程的一個重要因素。有關潛在不穩定的定義尚未達成共識[9]，但脊柱潛在不穩定對于 MM重要性是顯而易見的。MM脊柱病變導致的脊髓神經受壓可以施行手術干預[5-8,14-16]。而對于沒有神經功能缺損的脊柱 MM患者評估脊柱穩定性，及時發現脊柱不穩定與是否合并脊髓和神經功能障礙，防止因病理性骨折導致的脊柱不穩及神經癥狀的惡化具有重要的臨床意義。

二、MM脊柱穩定性評估指標與 SINS脊柱穩定性評估指標的比較

本研究回顧了 72例 MM脊柱受累患者的臨床資料，分別應用 SINS評分系統及 MM脊柱穩定性評分系統進行評價，發現對于潛在不穩定的判斷上兩個評分差異較大，隨后，發現 SINS評分系統顯示穩定而 MM評分結果顯示“穩定”與“潛在不穩定”的人群中，兩組患者的疼痛、節段數目、生理曲度、合并病變有統計學差異，現結合相關文獻以及 MM的臨床特點，對兩種評分系統指標的 MM臨床適用性進行分析。

MM脊柱穩定性評估的目的在于指導臨床決策，應具有有效性、重復性、可靠性和可操作性等特點。最重要的是易于掌握、便于使用，并且能夠促進脊柱外科醫生和血液科醫生等多學科合作和交流。SINS評分目前是國際上通用的評估腫瘤相關脊柱穩定性的方法，該評分系統于 2010年由 SOSG根據腫瘤的位置、疼痛、骨破壞類型、脊柱力線的影像學改變、椎體塌陷程度及脊柱后外側受累程度6個方面而建立。有學者對 SINS評分系統進行可信度及有效性分析，認為其具有較好的預測準確性，SINS評分系統對脊柱潛在不穩定的預測特異性與敏感性分別達到 79.5% 和 95.7%[17]。Fisher等[18]研究表明 SINS評分系統可靠性強，在 629例脊柱不穩或潛在性不穩的患者中有 621例 SINS評分 ＞ 7分，大多數處于潛在不穩定。Campos等[19]對 SINS評分系統的重復性與可靠性的研究也得到了類似的結果。

盡管 SINS評分系統的特異性、敏感性得到了認可，但是目前仍缺乏相關的大規模前瞻性研究。而且該評分系統僅對局部病灶的穩定性進行評價，未考慮患者全身情況。有學者使用 SINS評分系統對MM脊柱穩定性進行了評估，但均沒有考慮 MM對放化療的敏感程度及臨床特點，因此 SINS評分系統在 MM人群的使用上仍存在一定局限性。MM多發生于老年人群，部分患者合并有脊柱退變、強直性脊柱炎等病變，腫瘤浸潤的節段數目較多且幾乎均為溶骨性破壞。MM直接破壞骨質導致脊柱剛性降低，加之 MM一般多節段受累，所以 MM更有可能發生脊柱不穩或者在原來存在脊柱退行性不穩的基礎上又增加了腫瘤相關的不穩定。上述這些因素與評價 MM脊柱穩定性關系密切，但 SINS評分系統并沒有考慮這些因素，所以 SINS對于 MM患者可能并不完全適合。

腫瘤的病變部位影響著脊柱的穩定性。脊柱的移行部位不穩定的危險最大，這些區域的腫瘤分數權重最高，其次為活動區，而由 T3～T10構成的半活動區和 S2～S5構成的固定區分數權重低[20-22]。

雖然疼痛并不是腫瘤所致脊柱不穩定的惟一特征，但卻是評估脊柱不穩定的一個重要特征。不穩定所致的脊柱疼痛，可因運動而加劇，臥床而緩解，這與脊柱結構的破壞有關[23-24]。隨著疾病的進展，大多數 MM患者會表現出胸、腰背部的疼痛，其中既有局部腫瘤浸潤導致的疼痛又有脊柱不穩所致的疼痛，腫瘤浸潤相關性疼痛經過化療可以得到有效控制，而不穩定所致的疼痛化療后無法緩解。因此，本研究根據疼痛部位、嚴重程度進行評分。認為化療后遺留疼痛即脊柱不穩定所導致的疼痛，并對其進行評估，這與 SINS評分系統中的疼痛評估有所不同。

現有的研究結果表明，幾乎所有 MM患者均為溶骨性病變，而溶骨性病變是造成結構不穩定的重要因素，同成骨性病變相比，溶骨性病變造成椎體塌陷的風險更高[25]。與脊柱轉移癌和原發腫瘤可以存在成骨或溶骨病變不同，此項指標在 MM脊柱穩定評估中無明顯差異，這與 SINS評分系統有所不同。

一般情況下生理曲度改變或畸形常預示著脊柱不穩定[26]。畸形可能逐漸發生，這可能是多個病灶的累積效應。由于 MM椎體壓縮性骨折多為多發骨折并經常出現后凸畸形，加之患者多為老年人，常合并脊柱退行性變，因此本評分系統將患者脊柱生理曲度作為一個指標，同時在合并病變中的脊柱退行性改變 (＞ 1° 的滑脫/ 移位，1° 以內的椎間盤突出，骨刺，骨性融合或無病變) 也作為一級指標單獨評估，這與 SINS評分系統不同。

1.受累節段數目：MM經常出現脊柱多節段受累，在這種情況下，椎體壓縮骨折的節段越多，出現脊柱不穩定的概率就越大，因此本評估將受累節段數目作為一級指標。需要注意的是，許多情況下脊柱壓縮骨折病變可能并不連續，醫生可以根據其骨折部位評估相應部位的穩定性，這在以往的 SINS評分系統中未涉及。

2.神經功能：MM患者在治療過程中有時會突發神經功能障礙，既包括直接腫瘤浸潤椎管導致的脊髓壓迫，又有因椎體不穩而發生的神經功能變化，應用影像學檢查可以將兩者加以區分，本評分系統將椎管內病變所導致的神經功能障礙排除，根據 Frankel評分評估脊柱不穩定所致的神經功能變化，這也是與 SINS評分系統的不同之處。

三、MM脊柱穩定性評估適用性

本評分系統以上述指標作為依據建立并用于指導 MM的臨床治療，其最主要的臨床意義在于對MM患者進行評價并根據評分給予一定干預措施，盡可能減少由于脊柱不穩定所帶來的嚴重后果，提高患者的生活質量。需要指出的是，脊柱穩定性評分是對患者脊柱穩定性評估的一個部分，患者的BMI、日常活動程度、骨質質量、既往脊柱手術史等也可能影響脊柱的穩定性，這些在對患者的整體評估時需要特別考慮。在指導治療方面，隨著干預措施的侵入性降低，干預的時機也可能改變。在作出外科治療決定時，穩定與否只是評估的一部分，患者的一般健康情況、預后、神經功能和患者的選擇也必須考慮。

總之，MM與其它原發性骨腫瘤、骨轉移癌不同，其具有一定特殊性。MM脊柱穩定性評分系統的初步建立為評估 MM脊柱穩定性提供了重要的理論依據，本評分系統主要包括以下指標：脊柱病變部位、疼痛、節段數目、生理曲度、合并病變以及神經功能。在對 MM評分系統進一步的驗證和可靠性測試之后，筆者認為，MM脊柱穩定性評分系統建立較合理，其具有一定的臨床應用價值及指導作用。