長骨造釉細胞瘤的手術治療及預后16例分析

鄧志平 宮麗華 張清 郝林 魚鋒 丁宜 牛曉輝

作者單位：100035北京積水潭醫院骨腫瘤科 (鄧志平、張清、郝林、魚鋒、牛曉輝)，病理科 (宮麗華、丁宜)

長骨造釉細胞瘤極其罕見，約占骨原發腫瘤的 0.5%[1]，主要發生在脛骨干的皮質，也有發生于其它骨骼的報道[2-4]。長骨造釉細胞瘤是一種低度惡性的骨腫瘤，病程往往較長，對放療及化療不敏感，主要的治療方法為手術。治療后可以發生局部復發，肺轉移，也有發生去分化成為高度惡性腫瘤的報道[5-7]。因為與骨性纖維結構不良 (osteofibrous dysplasia，OFD) 在影像上及病理上有相似性，須與其鑒別。病理上可將造釉細胞瘤分為經典型和骨性纖維結構不良樣型 (OFD樣) 造釉細胞瘤[8]，最近的報道也有作者提出去分化型造釉細胞瘤的概念[5-7]。因為長骨造釉細胞瘤的罕見性，既往國內報道較少，本研究回顧分析我科收治的 16例，以探討其手術治療及預后。

資料與方法

一、納入標準與排除標準

1.納入標準：(1) 1999年 11月至 2014年3月，在我院治療的長骨造釉細胞瘤患者；(2) 病理診斷為長骨造釉細胞瘤者；(3) 接受手術治療的造釉細胞瘤患者；(4) 隨訪時間 ＞ 5年者。

2.排除標準：(1) 非長骨的其它部位造釉細胞瘤；(2) 隨訪時間 ＜ 5年者；(3) 病理專家復習切片后排除造釉細胞瘤者。

二、臨床及影像資料

本組共納入 16例，男 9例，女 7例。年齡 14～42歲，中位年齡 21.5歲。患者就診的癥狀包括疼痛8例 (1～36個月)，腫脹畸形 7例 (3～120個月)，病理骨折 1例。腫瘤病灶的部位包括脛骨單發6例，脛骨多發 5例，同側脛骨及腓骨 4例，腓骨單發 1例。腫瘤均位于皮質，X線片上可見溶骨性破壞 (圖 1)，CT或 MRI橫斷位上可以見到皮質破壞(圖 2)，病灶內可見強化。

三、病理特點

光鏡下可以見到活躍增生的纖維組織中摻雜上皮性成分，兩者分布及比例不同，見到明顯的巢狀上皮細胞團則可診斷為經典型造釉細胞瘤 (圖 3)。如果 HE切片上大部分都為 OFD結構，仔細尋找才能找到少數成簇的上皮細胞，則需要結合免疫組化進行診斷，如果 CK陽性，符合上皮細胞，則可診斷為 OFD型造釉細胞瘤 (圖 4)。如果 HE切片上仔細尋找仍找不到上皮細胞而僅僅是免疫組化提示 CK陽性，則不能診斷 OFD型造釉細胞瘤。最終11例為經典型造釉細胞瘤，5例診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。

四、統計學處理

采用 SPSS 23.0統計軟件，使用 Kaplan-Meier進行生存率分析。

結果

一、手術治療

1.經典型造釉細胞瘤的治療：10例經典型造釉細胞瘤術前經穿刺活檢或前次手術的病理切片會診而診斷為經典型造釉細胞瘤，其中行瘤段切除9例，切除后 7例行大段異體骨重建 (圖 5)，1例行滅活骨重建，1例腓骨遠端患者切除后未重建；1例行脛骨皮質切除、髓內針固定異體骨植骨術。脛腓骨同時受累的患者脛骨瘤段截除時同時行腓骨瘤段截除，腓骨未行重建。1例術前穿刺診斷為 OFD，行刮除植骨術，術后病理回報為經典型造釉細胞瘤。術后外科邊界評價為囊內邊界 1例，邊緣邊界3例，廣泛邊界 7例。

2.OFD樣造釉細胞瘤的治療：4例根據術前穿刺活檢或前次病理切片診斷為 OFD樣造釉細胞瘤，3例行瘤段截除大段異體骨重建術，1例行刮除骨水泥填充術。1例穿刺診斷為 OFD，行刮除植骨術，術后病理診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。術后外科邊界評估為囊內邊界 2例，廣泛邊界 3例。

二、隨訪結果

本組 16例，術后隨訪 65～184個月，中位隨訪109個月。局部復發 4例，總復發率為 25% (4/ 16)，其中經典型造釉細胞瘤復發 3例，復發率為 27.3%(3/ 11)，分別在術后 9、19、84個月復發，局部復發的 3例均行截肢術。OFD樣造釉細胞瘤復發1例，復發率為 20% (1/ 5)，本例病變位于脛骨，受侵范圍廣泛，來我院前在外院行脛骨病變刮除植骨術，來我院時脛骨下段可見病灶，予以刮除骨水泥填充術，術后 6個月脛骨上段出現病灶，再次行刮除骨水泥填充術，之后復查未見復發。沒有 OFD樣造釉細胞瘤進展為經典型造釉細胞瘤。1例腓骨經典型造釉細胞瘤初次手術后 7年脛骨出現病灶，予以瘤段截除切除滅活骨重建術。經典型造釉細胞瘤是低度惡性骨腫瘤，需要達到廣泛外科邊界，如果為邊緣或囊內邊界則為邊界不夠，邊界不夠組復發率為 50%(2/ 4)，邊界足夠組復發率則為 14.3% (1/ 7)。既往有刮除病史 5例，初次手術 6例，復發率分別為 60%(3/ 5) 和 0% (0/ 6)。本組研究中 3例患者因腫瘤復發截肢，1例因嚴重異體骨感染截肢，最終 4例截肢，12例保肢，保肢率為 75% (12/ 16)。

圖1 a～b：正側位 X線片，可見脛骨前側皮質溶骨性破壞圖2 CT可見脛骨皮質破壞。圖3 經典型造釉細胞瘤 a：術后標本剖面圖；b：(HE × 200) 下可見巢狀上皮細胞；c：(免疫組化×200) 提示 CK陽性圖4 OFD型造釉細胞瘤病理圖 a：(HE×200) 下可見大部分為骨纖維結構不良，極少數上皮細胞；b：(免疫組化×300) 提示 CK陽性圖5 a～b：術后 12.5年正側位 X線片Fig.1 a -b:AP and lateral views of the tibia with osteolytic lesion at the anterior cortexFig.2 CT scan showed cortical erosion of the tibiaFig.3 Classic adamantinoma a:Specimen after resection,coronal plane; b:The nests of epithelial cells in HE stain (× 200); c:The cytokeratin(CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.4 OFD-like adamantinoma a:Osteofibrous dysplasia structure and epithelial cells in HE stain (× 200); b:The cytokeratin (CK) was positive for epithelial cells in immunohistochemical stain (× 200)Fig.5 a -b:AP and lateral views of the tibia 12.5 years after surgery

肺轉移 2例，分別發生于術后 20、106個月，總轉移率為 12.5% (2/ 16)，均為經典型造釉細胞瘤，最終 2例死于肺轉移。隨訪結束時，2例死于肺轉移，其余患者均存活，5年生存率為 100%，10年生存率為 90%，15年生存率為 75%。其中 11例經典型造釉細胞瘤的 5年生存率為 100%，10年生存率為88.9%，15年生存率為 71.1% (圖 6)。

討論

一、長骨造釉細胞瘤的診斷和分型

圖6 經典型 AD生存曲線Fig.6 Kaplan-Meier survival curve of classic admantinoma

長骨造釉細胞瘤發病率低，好發于脛骨干的前方皮質，影像學上表現為溶骨性破壞，可以侵犯到髓腔或形成軟組織腫塊。診斷需結合臨床表現、影像和病理，造釉細胞瘤的臨床表現和影像與 OFD相似性大，因此病理檢查在診斷中作用最大。鏡下造釉細胞瘤表現為纖維組織背景下可以見到上皮樣成分，根據纖維組織和上皮成分分布及比例的不同，可以將造釉細胞瘤分為經典型和 OFD樣兩種亞型。經典型造釉細胞瘤在 HE切片上可見到巢狀上皮細胞團，免疫組化 CK陽性；如果 HE切片上大部分表現為 OFD結構，仔細尋找后能找到少數成簇的上皮細胞，并且免疫組化顯示 CK陽性則符合上皮細胞，可診斷為 OFD樣造釉細胞瘤。Ali等[9]對經典型和OFD樣造釉細胞瘤進行了分子學檢查，發現 RNA序列數據的層次聚類分析可以在分子水平上區分這兩個亞型，差異表達基因分析顯示在經典型造釉細胞瘤和 OFD樣造釉細胞瘤中存在明顯不同的通路，突顯出這兩種亞型的不同組織病理學特征。在一些個案報道中，經典型造釉細胞瘤可發生退分化，鏡下可以見到高度惡性的結構，因此提出了去分化型造釉細胞瘤的亞型。本組病例經病理專家再次讀片，最終明確診斷經典型造釉細胞瘤 11例，OFD樣造釉細胞瘤 5例，沒有去分化型造釉細胞瘤。

二、OFD，OFD樣造釉細胞瘤和經典型造釉細胞瘤的關系

根據與 OFD的臨床表現、影像以及病理上的相似性，有學者提出 OFD與造釉細胞瘤屬于同一類疾病，并且 OFD可以進展為造釉細胞瘤。在 Springfield等[10]的研究中，3例 OFD最終進展為 OFD樣造釉細胞瘤。Hazelbag等[8]的研究中 2例 OFD樣造釉細胞瘤在復發時診斷已經變成了經典型造釉細胞瘤。有個案報道也提示 OFD也可以直接進展為經典型造釉細胞瘤[11]，最近 Scholfield等[12]的研究，共納入42例，其中 10例 OFD樣造釉細胞瘤，21例經典型造釉細胞瘤，經長時間的隨訪，6例最初診斷為OFD的患者最終診斷為 OFD樣造釉細胞瘤，沒有OFD或 OFD樣造釉細胞瘤進展為經典型造釉細胞瘤。對于 OFD，OFD樣造釉細胞瘤及經典型造釉細胞瘤的診斷，病理取材很重要，因為 OFD樣造釉細胞瘤中僅僅在仔細尋找的情況下才可能找到上皮細胞，因此取材的誤差可能會導致 OFD樣造釉細胞瘤被診斷為 OFD。本組 1例術前穿刺診斷為 OFD但術后病理為 OFD樣造釉細胞瘤，但沒有 OFD樣造釉細胞瘤進展為經典型造釉細胞瘤。對于經典型造釉細胞瘤，病理取材部位同樣非常重要，本組中 1例患者在外院行刮除植骨術，術后復發后來我院，行穿刺活檢提示為 OFD，因此再次行刮除術，術后病理報告為經典型造釉細胞瘤，因此病理取材的部位對于最終的正確診斷極為重要。

三、經典型與 OFD型的手術治療和預后

造釉細胞瘤的臨床病程長，文獻中有遠期復發及轉移的報道，Houdek等[13]的研究中，手術到局部復發的時間平均 8年 (2～16年)，發生肺轉移的時間 4個月～21年，平均 7年。本組也有 1例患者術后 84個月局部復發，106個月發現肺轉移，因此造釉細胞瘤需要長時間的隨訪。OFD樣造釉細胞瘤雖然是造釉細胞瘤的一種亞型，但其臨床病程表現為中間性腫瘤的特點。Scholfield等[12]的研究中，7例 OFD樣造釉細胞瘤 1例復發，但是沒有發生遠處轉移，Kuruvilla等[14]的研究中有 5例 OFD樣造釉細胞瘤均行刮除術，3例復發，但并沒有轉移的報道。復發的病例中 2例有病理性骨折。在其它的個案報道中 OFD樣造釉細胞瘤也沒有發生轉移的報道[15-16]。本研究也有類似的結果，1例刮除的 OFD樣造釉細胞瘤有復發但再次刮除后預后好，沒有轉移。經典型造釉細胞瘤表現出低度惡性腫瘤的特點，遠處轉移率在 20%～30%，5年生存率為92%～95.5%[12-13,17-18]，本研究結果與文獻類似。Qureshi等[18]的研究表明邊界是影響局部復發的因素，如果未達到廣泛邊界會增加局部復發率，本研究也類似，邊界不夠 (囊內及邊緣) 和邊界足夠的復發率分別為 50%、14.3%，雖然因為病例數太小沒有統計學差異，但差異確實是存在的。既往刮除手術史也是影響預后的因素，由于既往刮除往往由非骨腫瘤專科醫師進行，其刮除的徹底性不夠，對周圍軟組織的保護不夠，可能造成污染，腫瘤細胞播散，因此既往有手術史的患者再次手術時需要特別注意軟組織邊界達到廣泛。文獻和本研究均表明OFD樣造釉細胞瘤和經典型造釉細胞瘤預后不同，OFD樣造釉細胞瘤表現為中間性腫瘤的特點，經典型造釉細胞瘤表現為低度惡性，因此手術時需要區別對待，如果腫瘤范圍可以進行擴大刮除時，OFD樣造釉細胞瘤應考慮行擴大刮除術，因為行瘤段截除重建時有發生并發癥的可能，本研究中就有 1例因為嚴重異體骨感染而行截肢的情況。

總之，長骨造釉細胞瘤是一種罕見的原發骨腫瘤，經典型造釉細胞瘤表現出低度惡性特征，需要手術廣泛切除，OFD樣造釉細胞瘤的自然病程表現出中間性腫瘤的特點，擴大刮除能得到很好的局部控制。造釉細胞瘤需要長期隨訪，復發或轉移發生的時間可能較晚。