血清BNP 及D-二聚體檢測對非瓣膜性房顫腦栓塞型急性腦梗死的診斷效能

方敏，盧進，葉軍，劉穎，黃晶

1 泰州市人民醫(yī)院，江蘇泰州225300；2 大連醫(yī)科大學研究生院

腦血管疾病是全球第二大死因，在中國是第一大死因，也是最主要的長期致殘原因［1-3］。腦血管病中，約90%的患者為缺血性卒中，僅約10%的患者為出血性卒中［4］。目前廣泛使用的TOAST 分型中，根據(jù)病因?qū)⒛X梗死分為5型：大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型、其他明確病因型和不明原因型。不同亞型在急性期的管理及個體化的二級預防等方面均存在差異。因此對于腦梗死患者，早期確定分型極為重要。在所有急性缺血性卒中中，有13%～26%與非瓣膜性房顫（NVAF）有關(guān)，而NVAF 是全球最常見的心臟節(jié)律異常類型［5］。心房顫動（AF）是心源性腦栓塞（CES）的主要原因［6］。AF 引起的腦梗死具有更高的致死率和復發(fā)率［7］。然而NVAF 常常呈陣發(fā)性，不易識別，給早期精確治療及正確的二級預防帶來了許多難度。在AF 患者中，往往存在心房擴大，可引起腦利鈉肽（BNP）的升高。D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，在健康個體中的含量可忽略不計，在體內(nèi)有血栓形成時D-二聚體顯著升高，而心腔內(nèi)的附壁血栓往往含有豐富的纖維蛋白。因此，理論上，當發(fā)生來自心源性尤其是AF 引起的腦栓塞時，BNP 及D-二聚體水平可顯著升高。目前，研究者均傾向聚焦于某種特定血液檢測指標與腦梗死各亞型之間的關(guān)系。本研究中，我們探討了血清BNP、D-二聚體對NVAF 腦栓塞型急性腦梗死的診斷效能，為NVAF 腦栓塞型急性腦梗死的早期診斷提供一種新的方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019 年9 月—2020 年5 月于泰州市人民醫(yī)院首次發(fā)生急性腦梗死患者286例，均經(jīng)1.5T 或3.0T 頭顱核磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）證實為急性腦梗死，并根據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》確定腦梗死的類型［8］。其中男161 例、女125 例，平均年齡69.2 歲，年齡>18 歲，其中NVAF 腦栓塞120 例（41.9%）、動脈粥樣硬化74 例（25.9%）、小動脈閉塞81 例（28.3%）、不明原因11 例（3.9%）。排除標準：①BNP 和D-二聚體檢測前行溶栓治療；②合并擴張性心肌病，肥厚性心肌病，植入心臟起搏器等；③存在已知會獨立影響D-二聚體的因素，例如近期存在感染性疾病、惡性腫瘤、急性靜脈血栓栓塞、膠原蛋白病或者近期有外科手術(shù)、外傷或急性心肌梗死病史，或者10 d 內(nèi)有服用抗凝藥史；④住院期間內(nèi)死亡的患者；⑤臨床資料收集不全的患者。依據(jù)所收集信息，由于其他原因型患者數(shù)量極少，未納入本研究中。研究對象均根據(jù)相關(guān)指南接受標準化治療。本研究通過我院倫理委員會審查，并獲得患者或其近親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 血清BNP 及D-二聚體的檢測 所有入院確診為急性腦梗死的患者，立即采取靜脈血以4 000 r/min速度離心10 min，分離血清，采用化學發(fā)光免疫分析法測定BNP，采用乳膠免疫比濁法檢測D-二聚體，均嚴格按照儀器及試劑說明進行。

1.3 神經(jīng)功能缺損情況評估 入院時患者的神經(jīng)功能缺損情況由一位神經(jīng)專科主治醫(yī)師按照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行評定。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。所有計量數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位間距，IQR）表示，比較采用Kruskal-Wallis 檢驗；對分析有差異的臨床數(shù)據(jù)，采用Bonferrnoi 檢驗進行多重比較。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗或Fisher"s精確檢驗。 利用二元Logistic 回歸單因素及多因素分析BNP和D-二聚體診斷NVAF腦栓塞型急性腦梗死的準確性，進一步利用ROC 分析BNP、D-二聚體對NVAF 腦栓塞型急性腦梗死的診斷效能，利用約登指數(shù)計算相關(guān)指標的cut-off 值，進而計算陽性預測值、陰性預測值評估診斷的準確性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同急性腦梗死亞型患者基線資料比較NVAF 腦栓塞、動脈粥樣硬化、小動脈閉塞、不明原因急性腦梗死患者年齡分別為74.2（70～82）、68.4（59.3～78.5）、63.9（54.5～72.5）、59.8（52～74）歲，男性分別為52（51%）、44（59.5%）、55（67.9%）、10 例（90.9%），吸 煙 分 別 為21（20.6%）、21（28.4%）、36（44.4%）、4 例（36.4%），飲酒分別為14（13.7%）、13（17.6%）、23（28.4%）、2例（18.2%），高血壓病分別為58（56.9%）、54（73%）、66（81.5%）、4例（36.4%），糖尿病分別為10（9.8%）、13（17.6%）、23（28.4%）、0 例。NVAF 腦栓塞、動脈粥樣硬化、小動脈閉塞、不明原因急性腦梗死患者NIHSS 評分分別為7.88（4～12）、6.82（4～9）、2.98（2～4）、5.36（2～10）分，甘油三酯分別為1.06（0.71～1.27）、1.42（0.85～1.58）、1.71（1.03～2.13）、1.10（0.55～1.41）mmol/L，膽固醇分別為4.08（3.44～4.64）、4.30（3.73～4.92）、4.51（3.87～5.29）、3.64（2.32～4.70）mmol/L，低密度脂蛋白分別為2.46（1.98～2.87）、2.66（2.28～3.00）、2.80（2.43～3.37）、2.22（1.28～2.97）mmol/L，高密度脂蛋白分別為1.22（1.01～1.40）、1.17（1.00～1.29）、1.12（0.91～1.32）、1.05（0.81～1.28）mmol/L，肌 酐 分 別 為70.25（56.33～81.90）、66.8（56.20～74.90）、64.9（56.30～74.00）、62.8（51.90～79.00）μmol/L，尿酸分 別 為367.8（307.8～424.3）、339.5（292.5～390.2）、342.9（273.0～396.0）、368.8（289.0～430.0）μmol/L，D-二聚體分別為1 129.9（737.5～1 440.0）、596.4（247.5～710.0）、357.6（160.0～485.0）、428.2（160.0～570.0）μg/L，INR 分 別 為4.28（3.84～4.69）、4.49（3.98～4.88）、4.54（4.19～4.95）、4.63（4.32～4.99），紅 細 胞 分 別7.39（5.98～8.88）、7.46（5.52～8.87）、8.41（5.67～7.53）、7.37（4.90～10.06）個/L，白 細 胞分別為171.4（132.0～206.5）、191.9（151.5～217.0）、186.8（146.0～219.5）、186.4（127.0～215.0）個/L，BNP分別為155.3（106.6～195.2）、60（24.4～92.3）、36.9（14.1～38.6）、72.9（17.3～154.2）pg/mL；四種急性腦梗死亞型患者在年齡、吸煙、高血壓患病率、糖尿病患病率、入院NIHSS評分、甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白、D-二聚體、紅細胞計數(shù)、BNP之間差異均有統(tǒng)計學意義（P 均<0.05）。小動脈閉塞型急性腦梗死患者的吸煙、高血壓、糖尿病比例明顯高于NVAF 腦栓塞型急性腦梗死（P 均<0.05），而其余各亞型之間對比，P均>0.05；NVAF腦栓塞型急性腦梗死患者的年齡、D-二聚體和BNP 值明顯高于其他三型（P均<0.05）。

2.2 血清BNP 和D-二聚體檢測對NVAF 腦栓塞型急性腦梗死診斷的準確度 將急性腦梗死患者分為NVAF 腦栓塞組（120 例）和其他組（166 例），單因素分析發(fā)現(xiàn)，D-二聚體［比值比（OR）1.003，95%可信區(qū)間（95% CI）1.002～1.004，P<0.001］和BNP（OR 1.024，95%CI 1.018～1.029，P<0.001）是NVAF 腦栓塞型急性腦梗死的危險因素。多因素分析發(fā)現(xiàn)，D-二 聚 體（OR 1.002，95%CI 1.002～1.003，P<0.001）和BNP（OR 1.018，95%CI 1.012～1.024，P<0.001）仍是其危險因素。

ROC（見圖1）顯示，血清BNP和D-二聚體的cutoff 值為105.9 pg/mL、595 μg/L 時，對診斷NVAF 腦栓塞型急性腦梗死有較高的準確度（AUC 0.899，95%CI 0.863～0.935，P<0.001；AUC 0.887，95%CI 0.846～0.927，P<0.001）。與血清BNP 和D-二聚體單獨檢測比較，血清D-二聚體和BNP 聯(lián)合檢測診斷NVAF腦栓塞準確度更高（AUC 0.922，95%CI 0.89～0.954，P <0.001），敏 感 性 為100%、特 異 性 為86.6%、陽性預測值為80.6%、陰性預測值為100%、準確性為91.4%。

圖1 血清BNP、D-二聚體及其兩者聯(lián)合檢測診斷NVAF腦栓塞型急性腦梗死的ROC

3 討論

早期識別腦梗死的病因?qū)υ\斷及其治療尤為重要，尋找一種能早期識別腦梗死病因的便捷準確的標志物顯得十分重要。有研究者嘗試使用高敏C反應蛋白（CRP）等標記物來區(qū)分腦梗死亞型，但是這些指標的診斷準確性較低［8-9］。腦利鈉肽（BNP）水平被證實在心源性栓塞中與嚴重程度和病死率有關(guān)，并且在心源性栓塞中明顯高于其他亞型［10］。BNP也被認為是診斷心源性腦栓塞的有用生物標志物，同時可以用于排除潛在的心源性腦栓塞的可能性［11］。各缺血性卒中亞型之間的凝血和纖溶標記物水平存在差異［12］。D-二聚體是最常用的凝血指標，其水平與心源性腦栓塞有關(guān)［13］。本研究旨在探討血清BNP及D-二聚體在腦梗死患者中識別NAVF腦栓塞的效能，分析發(fā)現(xiàn)，不同腦梗死亞型患者之間血清BNP和D-二聚體水平存在差異，NAVF 腦栓塞型患者中血清BNP 和D-二聚體水平明顯升高。因此，我們推測可以通過發(fā)病早期檢測BNP 和D-二聚體，快速識別NAVF 腦栓塞型急性腦梗死，從而早期可以更精確地進行治療和管理。

目前，已知BNP 的作用包括利尿、抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)進而影響水的攝入，抑制腎素—血管緊張素醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)的激活，松弛血管平滑肌，舒張血管，增加內(nèi)皮通透性，抑制脂肪分解以及心血管的重構(gòu)等［14］。研究顯示，合并AF的急性腦梗死患者的BNP 水平高與房室擴張，血液流速低及心內(nèi)附壁血栓有關(guān)［15］，這可能是導致NAVF 腦栓塞型急性腦梗死患者BNP 升高的原因。當然，并不是合并AF的患者發(fā)生腦梗死時一定都是腦栓塞，SAKAMOTO等［16］研究發(fā)現(xiàn)，BNP<130 pg/mL 時，即使合并AF，更可能為動脈粥樣硬化型或小血管閉塞型急性腦梗死。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當發(fā)病24 h 內(nèi)測定的BNP 高于105.9 pg/mL 時，急性腦梗死患者為NAVF 腦栓塞的可能性大，敏感性為78.4%，特異性為86.1%、陽性預測值為77.7%、陰性預測值為86.7%、準確性為83.2%。提示血清BNP 檢測對于NAVF 腦栓塞型急性腦梗死有較好的診斷效能。

在發(fā)病早期，心源性栓塞型卒中患者的D-二聚體水平顯著高于其他亞型［18］。發(fā)生AF時，血流速度不穩(wěn)定，心腔內(nèi)（尤其是心房內(nèi)）易形成富含纖維蛋白的血凝塊［19］，繼發(fā)纖溶系統(tǒng)激活，而引起作為交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物的D-二聚體顯著升高。ISENEG?GER 等［20］發(fā)現(xiàn)，發(fā)病6 h 內(nèi)，急性腦梗死患者的D-二聚體低于300 μg/L 時，敏感性為100%，特異性為52%，可排除心源性栓塞。腦缺血發(fā)生時，體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)被激活，凝血系統(tǒng)的活性增強是血栓形成和血管閉塞的機制［17］。本研究結(jié)果顯示，患者發(fā)病24 h 內(nèi)D-二聚體高于595 μg/L 時，腦梗死病因為NAVF 腦栓塞的敏感性為95.1%、特異性為72.9%、陽性預測值為68.3%、陰性預測值為96%、準確性為81.3%。提示血清D-二聚體檢測對于NAVF 腦栓塞型急性腦梗死也有較好的診斷效能。

MONTANER 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，BNP>76 pg/mL 和D-二聚體>0.96 g/mL 可預測NAVF 腦栓塞，敏感性分別為72%和56%，特異性分別為69%和64%，但未進一步利用兩者進行聯(lián)合預測。在本研究中，當BNP 高于105.9 pg/mL 并且D-二聚體高于595 μg/L時，兩者聯(lián)合檢測診斷NAVF 腦栓塞型急性腦梗死的敏感性為100%、特異性為86.6%、陽性預測值為80.6%、陰性預測值為100%，準確性為91.4%；進一步ROC 分析發(fā)現(xiàn)，兩者聯(lián)合檢測診NAVF 腦栓塞型急性腦梗死的效能（AUC=0.922）較單一指標更高。

綜上所述，血清BNP 和D-二聚體診斷NVAF 腦栓塞型急性腦梗死時具有一定的準確度，二者聯(lián)合運用時可進一步提高診斷效能。本研究為單中心研究，樣本量較小，盡管患者采血都在發(fā)病24 h 內(nèi)，但獲得的血樣仍有時間差異，考慮到BNP 及D-二聚體的半衰期，仍對結(jié)果有一定影響。同時，本研究中并未分析心房或心室內(nèi)徑，無法驗證其對本研究結(jié)果的影響，有待后續(xù)研究中進一步完善。