吡格列酮二甲雙胍對多囊卵巢綜合征不孕患者糖脂代謝及妊娠率的影響

胡瑞杰,宋民喜,徐 琳,彭慧霞

(1.西安市人民醫院 西安市第四醫院,陜西 西安 710004；2.西安交通大學第二附屬醫院，陜西 西安 710004)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的內分泌及代謝異常綜合征。該疾病病因尚不明確，個體之間存在較大差異，容易合并月經紊亂、胰島素抵抗(Insulin Resistant，IR)、不孕和代謝紊亂[1-2]。在無排卵性不孕患者中PCOS的發病率可高達30%～60%[3]。近年越來越多的研究表明高胰島素血癥(Hyperinsulinemia,HI)及IR是PCOS進展過程中的重要環節，同時也是代謝紊亂的標志性特征。有研究表明，國內PCOS患者中有38.1%存在IR,在國外PCOS患者中該比例更高[4]。因此改善IR成為治療PCOS代謝紊亂的關鍵[3]。也有研究顯示，PCOS患者中代謝綜合征的發病率顯著增高，其中包括血糖、血脂代謝異常[5]。二甲雙胍和吡格列酮均為胰島素增敏劑，兩者作用機制不同。目前已有多個研究表明，兩者聯合使用對改善IR效果更佳，同時可明顯改善排卵情況及增加妊娠率[6-7]。吡格列酮二甲雙胍為復合制劑，該藥用于PCOS患者研究多為回顧性資料分析，本文以前瞻性研究的形式分析比較二甲雙胍和吡格列酮二甲雙胍對PCOS伴不孕患者的性激素水平、糖脂代謝指標、月經改善、妊娠情況的臨床效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2018年1月至2019年6月西安市人民醫院(西安市第四醫院)生殖醫學科診治的多囊卵巢綜合征不孕患者80例為研究對象，均行內分泌及代謝相關指標評估。80例患者年齡分布于21～37 歲，平均年齡(28.04±3.84)歲；不孕年限 1.5～7 年，平均不孕年限(3.58±1.63)年。將80例患者隨機分成觀察組和對照組，各40例。觀察組給予吡格列酮二甲雙胍治療，對照組給予二甲雙胍治療。PCOS的診斷依據采用2003年歐洲人類生殖與胚胎學會與美國生殖醫學學會(ESHRE/ASRM)推薦的鹿特丹標準：①稀發性排卵或者無排卵；②有高雄激素血癥的臨床表現(包括痤瘡、多毛等)和(或)高雄激素血癥；③超聲檢測提示卵巢有多樣囊改變。上述3條中符合2條。IR的評估使用空腹胰島素抵抗指數(HOMA-IR)，HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，HOMA-IR高于2.7評估為IR。排除標準：①具有相似臨床表現的其他病因：先天性腎上腺皮質增生癥、柯興綜合征、腎上腺腫瘤、卵巢腫瘤等生殖系統腫瘤，庫欣綜合征、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥等;②患有肝腎功能異常者;③患有慢性疾病者，近期有感染性疾病者；④吸煙、飲酒者;⑤近1個月使用過降壓藥、口服降糖藥、胰島素增敏劑、避孕藥及激素類等影響代謝的藥物和抗雄激素的藥物。該研究經倫理委員會批準通過，入組患者均簽定知情同意書。

1.2 治療方法 觀察組口服吡格列酮二甲雙胍片(批號H20100180，每片規格15 mg/500 mg)治療,1片/次,2次/d；對照組口服二甲雙胍(批號72H203003，每片規格0.5 g)治療,1片/次,3次/d。兩組均連續服用3個月，囑患者用藥期間嚴格避孕，用藥期間一旦發現妊娠，立即停藥。

1.3 觀察指標 ①記錄所有患者一般資料：測量身高、體重，計算體重指數(BMI),問詢月經史、不孕病史、家族史等。②兩組患者用藥前空腹抽血，檢測睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平。③檢查總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時檢測空腹血糖、空腹胰島素水平，計算HOMA-IR，兩組患者治療3個月結束時重復檢測以上各項指標。④隨訪6個月，統計月經改善及妊娠情況。月經改善指月經規律復潮(周期21～35 d)或恢復至發病前月經狀況。通過血人絨毛膜促性腺激素(HCG)檢測及子宮附件超聲判定是否妊娠。

2 結 果

2.1 治療前兩組患者一般資料比較 治療前，兩組患者的年齡、BMI、月經異常情況、不孕病程比較，均無統計學差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者治療前后性激素及糖脂代謝指標比較 兩組患者治療前E2、T、FSH、LH、LH/FSH、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統計學意義(均P>0.05)。與治療前相比，兩組患者治療后的HOMA-IR、TG、T、LH、LH/FSH水平均顯著降低(均P<0.05)；且觀察組降低水平優于對照組，有統計學差異(均P<0.05)；兩組患者BMI較治療前均有所下降，但無統計學差異(P>0.05)。治療后兩組FSH、E2、TC、HDL-C、LDL-C水平與治療前相比，均無統計學差異(均P>0.05)。見表2、3。

表2 兩組治療前后性激素水平變化比較

2.3 治療后兩組患者月經周期改善率及妊娠情況比較 治療 3 個月后,觀察組月經周期改善率為 72.5% (29/40),對照組月經周期改善率為 42.5% (17/40)，兩組月經周期改善率比較差異有統計學意義(χ2=5.012,P=0.039)。觀察組妊娠率高于對照組(57.5%與27.5%)，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組流產率(觀察組流產例數1例，對照組流產例數1例)比較，無統計學差異(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者治療前后糖脂代謝水平比較

表4 兩組患者月經改善、妊娠率比較 [例(%)]

3 討 論

PCOS病理生理學主要表現為IR、HI、高雄激素血癥。PCOS患者的IR與HI對高雄激素血癥的產生起了重要作用，主要機制為胰島素作用于垂體的胰島素受體，刺激垂體LH分泌，使卵巢卵泡膜細胞增生，從而增加雄激素的分泌；升高的胰島素作用于卵巢胰島素樣生長因子-1(IGF-1)受體，刺激卵巢產生雄激素，同時抑制肝臟中性激素結合球蛋白的合成，進而使游離雄激素水平升高[8]。此外IR對LH的升高具有協同作用，而LH可導致卵泡過早黃素化從而導致卵泡閉鎖，同時通過增加雄激素分泌的作用從而影響卵泡發育[9]。

二甲雙胍是臨床常用的胰島素增敏劑類降糖藥，作用機制為抑制肝臟糖原異生和減低肝臟糖原輸出、降低小腸對葡萄糖的吸收、增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，從而改善外周組織對胰島素敏感性并改善糖代謝[10]。經過長期的臨床實踐證明，二甲雙胍可降低血清雄激素水平，促使PCOS不孕患者恢復正常排卵，同時提高妊娠率。2018年的國際指南[11]將二甲雙胍作為PCOS治療的一線用藥之一。另外，二甲雙胍作為常用降糖藥物，具有同時改善內分泌代謝的優勢，并協助婦科常用促排卵藥物改善妊娠水平。還有研究表明，二甲雙胍聯合達英-35治療PCOS患者，超聲提示患者的卵巢多囊樣改變具有明顯改善[12]。并能顯著改善PCOS的性激素紊亂狀態，改善月經周期[13]。吡格列酮也是臨床常用降糖藥物，其對胰島素增敏作用較二甲雙胍更強。吡格列酮的作用機制為：通過激活過氧化物酶激活受體γ(PPAR-γ)活性,加強胰島素信號傳導通路的作用，改善胰島細胞的功能，增加外周組織(如肌肉、脂肪、肝臟等)細胞上胰島素受體敏感性[14]。作為胰島素增敏劑，吡格列酮與二甲雙胍在作用機制上具有互補性，可覆蓋更多胰島素作用的靶器官，兩者聯合使用效果更優。

我們的研究顯示，吡格列酮二甲雙胍治療后的LH、LH/FSH、T、HOMA-IR、TG指標水平均有所降低，且顯著低于二甲雙胍治療。與二甲雙胍組相比，治療后吡格列酮二甲雙胍組的月經改善及妊娠率均明顯升高。提示吡格列酮二甲雙胍復方制劑較二甲雙胍單藥治療可以更顯著改善PCOS不孕患者的妊娠情況，同時改善糖代謝水平，減輕IR。本研究結果與國內外報道中吡格列酮二甲雙胍聯用治療PCOS患者的結果相一致[6-7,15]。二甲雙胍用于PCOS的治療已有20余年歷史，作用明確。但臨床中也有部分PCOS患者對二甲雙胍治療反應不佳，此類患者改用吡格列酮治療后胰島素抵抗得到明顯改善[16]。有文獻分析表明，在改善PCOS患者的月經情況和排卵效果方面，吡格列酮較二甲雙胍更具優勢，聯合用藥改善IR效果更優，且能提高妊娠率[3]。

本研究顯示，在血脂代謝水平方面，兩組患者治療前后僅有TG有明顯降低，且具有統計學差異，而TC、LDL-C、HDL-C水平較治療前比較，均無統計學差異。提示在血脂代謝調節中，吡格列酮二甲雙胍聯合治療效果可能沒有顯著優勢。有研究表明，對胰島素敏感性正常的PCOS患者，吡格列酮二甲雙胍聯合治療效果不優于二甲雙胍單藥或吡格列酮單藥治療[17]。但本研究屬于隨機對照分組的前瞻性研究，未對研究對象的肥胖情況進行亞組分析，結果可能存在一定局限性。

綜上所述，吡格列酮二甲雙胍復合制劑較二甲雙胍單藥治療PCOS不孕患者，其改善IR、改善月經規律、提高妊娠率方面效果更優。與二甲雙胍和吡格列酮單藥聯合相比，復合制劑不失為更加科學的用藥方式，其可減少服用藥物片數，降低治療費用，用藥方便且提高患者依從性。但本研究觀察隨訪時間較短，樣本量相對偏少。在隨后的研究中應繼續擴大樣本量，延長治療時長，進一步觀察PCOS不孕患者妊娠結局及藥物治療對其子代遠期預后的影響。