西地蘭聯合貝那普利對老年冠心病心力衰竭患者心功能及金屬蛋白酶組織抑制因子-4、游離脂肪酸表達的影響

羅 薇，韓 勇，王莉萍，李淵博，張園園

(西安市紅會醫院心內科，陜西 西安 710054)

冠心病心力衰竭為臨床多發心血管疾病，受疾病病理改變影響，可造成心肌結構轉變及心肌損傷，降低心室充盈及泵血能力，若患者未及時得到有效干預，則會顯著增加疾病轉歸難度及病死風險[1-2]。當前臨床多采取β受體激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、洋地黃類制劑等對冠心病心力衰竭患者實施干預，其中西地蘭為洋地黃類典型藥物，具備降低心率、增強心肌收縮等功效，可改善冠心病心力衰竭患者心功能[3-4]。貝那普利在冠心病心力衰竭中也較常用，其能抑制腎素-血管緊張素系統激活，調節血管緊張素Ⅱ所介導血管收縮及血管緊張素轉換酶活性，改善血流動力學，以此改善心功能，延緩心肌重塑[5-6]。此外，金屬蛋白酶組織抑制因子-4(Tissue inhibitor of metalloproteinase-4,TIMP-4)于心肌組織內具有較高含量，具有抑制金屬基質酶激活作用，而游離脂肪酸(Free fatty acids,FFA)可對心肌細胞造成毒性作用，加劇心力衰竭病情。基于此，本研究聯合西地蘭及貝那普利治療冠心病心力衰竭，并探討其對患者血清TIMP-4、FFA表達的影響,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月至2019年5月我院收治的老年冠心病心力衰竭患者106例，根據治療方案不同分為對照A組(n=35)、對照B組(n=35)、聯合組(n=36)。三組性別、年齡、病程、合并疾病、吸煙及飲酒情況、心功能NYHA分級、體重指數(BMI)等臨床資料均衡可比(均P>0.05)，見表1，且本研究經我院倫理委員會審批通過。病例納入標準：符合《急性心力衰竭診斷和治療指南》[7]中冠心病心力衰竭診斷標準；年齡≥60歲；心功能NYHA分級為Ⅱ-Ⅳ級；血肌酐≥177 μmol/L；知曉本研究，簽署同意書；言語溝通、神經功能良好。排除標準：合并急性腦血管疾病、肺栓塞、急性心肌梗死、急性心肌炎；合并甲狀腺系統疾病、原發性醛固酮增多；納入研究前1個月內采取心臟或非心臟手術；過敏體質及對研究藥物具有過敏史；依從性差，不愿配合完成調查研究。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：三組入院后均采取調控飲食、擴血管、強心、利尿、吸氧等常規干預，在此基礎上對照A組采取西地蘭(國藥準字H31021070)，靜脈注射0.2～0.4 mg，1次/d；對照B組采取貝那普利(國藥準字H20044840)，口服20 mg/次，1次/d；聯合組采取西地蘭及貝那普利，用量、用法同對照A組、對照B組。三組均治療4周。

1.2.2 檢測方法：抽取空腹靜脈血4 ml，離心取上清液(3000 r/min，10 min)，以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀與配套試劑盒經酶聯免疫吸附法測定血清TIMP-4及FFA水平；經流式細胞儀測定內皮祖細胞(EPCs)。

1.3 觀察指標 ①治療4周后統計三組臨床療效：心功能改善Ⅱ級，臨床癥狀消失為顯效；心功能改善Ⅰ級，臨床癥狀顯著改善為有效；未至上述標準為無效；總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。②統計三組治療前及治療4周后心功能[左心室射血分數(LVEF)、二尖瓣E峰峰值血流速度/A峰峰值血流速度(E/A)、每搏量(SV)、心臟指數(CI)]、心室重構指標[左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末期容積(LVEDV)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、左室收縮末期內徑(LVESD)]水平，采取超聲檢查測定。③統計三組治療前及治療4周后血清TIMP-4及FFA水平。④統計三組治療前及治療4周后血管內皮功能指標[血管舒張功能(FMD)、內皮祖細胞(EPCs)]：FMD測定方法，指導患者取平臥位，左上臂暴露，超聲探頭置于肘橫紋上方測定肱動脈基礎內徑值(D0)，血壓計袖帶充氣，阻斷前臂血流，于5 min后快速減壓，于1 min內測定充血后肱動脈內徑(D1)，FMD=(D1-D0)/D0；以流式細胞儀測定EPCs。⑤統計三組不良反應。

2 結 果

2.1 三組臨床療效比較 聯合組總有效率(94.44%)高于對照A組(74.29%)及對照B組(74.29%)(χ2=6.311，P<0.05)，見表2。

表2 三組臨床療效比較[例(%)]

2.2 三組心功能指標比較 治療前三組LVEF、E/A、CI、SV組間比較無統計學差異(均P>0.05)，治療后三組LVEF、CI、SV、E/A較治療前增高，且聯合組高于對照A組、對照B組(均P<0.05)，見表3。

表3 三組心功能指標比較

2.3 三組心室重構指標比較 治療前三組LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD組間比較無統計學差異(均P>0.05)，治療后三組LVESV、LVEDV、LVEDD、LVESD較治療前降低，且聯合組低于對照A組、對照B組(均P<0.05)，見表4。

表4 三組心室重構指標比較

2.4 三組血清TIMP-4及FFA水平比較 治療前三組血清TIMP-4及FFA水平組間比較無統計學差異(均P>0.05)，治療后三組血清TIMP-4水平較治療前增高，FFA水平較治療前降低，且聯合組血清TIMP-4水平高于對照A組、對照B組，FFA水平低于對照A組、對照B組(均P<0.01)，見表5。

表5 三組血清TIMP-4及FFA水平比較

2.5 三組血管內皮功能比較 治療前三組FMD、EPCs組間比較無統計學差異(均P>0.05)，治療后三組FMD、EPCs較治療前增高，且聯合組高于對照A組、對照B組(均P<0.01)，見表6。

表6 三組血管內皮功能比較

2.6 三組不良反應比較 聯合組不良反應發生率與對照A組、B組間比較無統計學差異(均P>0.05)，見表7。

表7 三組不良反應比較[例(%)]

3 討 論

冠心病心力衰竭為心臟功能障礙或結構異常所致心室充盈及心排血障礙，患者心室收縮功能異常，致使射血功能受損，心排血量難以滿足全身代謝需求，各個組織器官血液灌注減少，進而可引起肺循環障礙及體循環瘀血，出現乏力、體液潴留、運動耐量降低、呼吸困難等[8]。同時，冠心病心力衰竭發病后，腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活過度，可增加血漿內醛固酮、血管緊張素及兒茶酚胺分泌量增多，引起組織及細胞重塑，降低心肌收縮力[9]。因此，及早采取有效措施對冠心病心力衰竭患者實施干預具有重要意義。

冠心病心力衰竭失代償期，具備正性肌力作用的非洋地黃類藥物及洋地黃類藥物可有效調節血流動力學狀態，改善臨床表現。西地蘭為臨床常用洋地黃類藥物，其去乙酰毛花苷成分可對心臟產生正性肌力作用，減少心肌耗氧量、減緩心率，并可對內分泌及神經系統產生作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統[10]。同時，西地蘭可增大腎臟血流量，并抑制腎小管Na+-K+-ATP酶發揮利尿功效，且用藥后能增大心輸出量，擴張血管，反射性減弱交感神經活性，還可降低心律失常發生風險[11]。尚晨黧等[12]研究結果表明，聯合采取西地蘭及米力農對心力衰竭患者實施干預后，其心功能明顯改善，且血清炎性因子含量較治療前降低。姚亞軍等[13]研究也證實，慢性心力衰竭患者采取西地蘭及米力農后，其總有效率可達97.5%。此外，貝那普利在冠心病心力衰竭中也較常用，其屬血管緊張素轉化酶抑制劑，可顯著降低腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性，抑制心肌重塑，調節冠狀動脈血流狀態，并改善患者預后效果[14]。李顏兵等[15]研究顯示，采用貝那普利及曲美他嗪治療冠心病合并心力衰竭，可有效改善患者心功能及血管內皮功能，并提升其運動能力。本研究聯合西地蘭及貝那普利對我院冠心病心力衰竭實施治療后發現，患者總有效率高于單獨用藥組，且心功能指標及心室重塑指標改善幅度較對照A組及對照B組更加顯著，FMD、EPCs水平高于對照A組及對照B組，其中FMD、EPCs為臨床評估血管內皮功能的重要指標，因此由上述結果可知，采取西地蘭及貝那普利聯合用藥方案，在恢復冠心病心力衰竭患者心功能、抑制心室重塑方面具備顯著優勢，且可改善其血管內皮功能，提升疾病整體治療效果，分析其原因主要在于西地蘭與貝那普利可從不同作用機制發揮藥效，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善心血管血流狀態，促使心功能恢復。

本研究還于既往研究基礎上，首次分析冠心病心力衰竭老年患者治療前后TIMP-4及FFA水平變化情況，結果提示聯合組血清TIMP-4水平高于對照A組、對照B組，FFA水平低于對照A組、對照B組。昝文明等[16]研究指出，冠心病心力衰竭病情進展與心肌重構、神經分泌激活密切相關，該病理過程中，心肌細胞外基質合成及降解平衡為心肌重構重要因素，而內源性TIMP-4為金屬基質酶抑制物，可對心肌細胞外基質產生特異性降解作用，以此影響細胞基質金屬蛋白酶活性，且能造成心肌細胞外基質降解異常，并引發心力衰竭。同時，正常心肌代謝所需能量一般由FFA氧化及葡萄糖提供，若冠心病心力衰竭發病，則心肌組織會首先應用FFA，故其在疾病發生及進展過程中具有重要作用，其含量增高可引起心肌運動障礙，并導致心肌異位脂質沉積，增加誘導型一氧化氮分泌量，最終發生心臟舒張及收縮功能異常。魏紅隨等[17]研究證實，心力衰竭患者TIMP-4顯著低于健康者，FFA水平高于健康者，且TIMP-4為心力衰竭重要保護因素，主要是因其水平減少可造成心肌細胞外基質降解紊亂及心肌纖維化，最終發生心力衰竭。因此上述結果可證實，西地蘭聯合貝那普利，還可調節冠心病心力衰竭患者血清TIMP-4及FFA水平，利于心功能改善及疾病良好轉歸。推測其原因可能在于：①西地蘭屬強心苷類藥物，可抑制心肌細胞膜內外Na+-K+主動偶聯轉運，提升心肌細胞中Na+含量，強化心肌收縮力，改善心臟血流動力學狀態，增加心臟輸出量，消除交感神經張力反射性增高，改善心室供血狀態及功能，進而影響血清TIMP-4及FFA含量；②貝那普利能選擇性阻斷血管緊張素生成，抑制心肌重塑，減小心臟負荷，減少心肌耗氧量，對心臟產生保護作用，改善心肌舒縮功能，以此間接性調節血清指標水平。另由本研究結果可知，聯合組不良反應與對照A組、對照B組無統計學差異，提示聯合用藥方案安全性具有保障。

綜上所述，聯合采取西地蘭及貝那普利治療冠心病心力衰竭的老年患者，可有效改善其心功能，抑制心室重塑，提高疾病治療效果，并能調節血清TIMP-4及FFA水平，改善血管內皮功能，且具有一定的安全性。