三維腹腔鏡手術聯合醋酸亮丙瑞林治療盆腔深部浸潤型子宮內膜異位癥療效觀察*

（四川省彭州市人民醫院，四川 成都 611930）

子宮內膜異位癥（EMT）是由于子宮內膜組織生長在卵巢、盆腔等子宮腔以外部位而引發的婦科疾病，多發于育齡期女性，隨著生活方式、飲食結構的變化，EMT的發病率呈上升趨勢，嚴重影響患者身心健康[1]。根據病灶部位、臨床表現和預后處理的差異可分為3種類型，即腹膜型、卵巢型與深部浸潤型[2]。深部浸潤型EMT（DIE）較常見，病灶浸潤深度在5 mm及以上。DIE癥狀一般相對較重，治療難度較大，一旦處理不當，發生并發癥及復發的概率均較高，易累及其他組織器官，如腸道、輸尿管、膀胱等，臨床表現為盆骨慢性疼痛、痛經、性交痛、肛門墜脹等較嚴重癥狀，影響生存質量[3]。目前，三維（3D）腹腔鏡手術是治療DIE的主要方法，相較于傳統的二維（2D）腹腔鏡手術，具有手術視野的立體感和手術操作的縱深感，可彌補傳統腹腔鏡的不足[4]，但不能根除小病灶，術后易復發，故術后需輔助藥物治療，以降低術后復發風險[5]。促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）可下調垂體分泌促性腺激素，降低性激素水平，使殘存的病灶萎縮，降低術后復發風險，且可促進恢復排卵[6]。本研究中探討了3D腹腔鏡聯用GnRH-a治療DIE的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經超聲或盆腔磁共振成像（MRI）檢查確診，且經術后病理檢查證實；年齡22～45歲；經期規律。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者自愿參本研究，并簽署知情同意書。

排除標準：術前6個月內采用激素治療；內分泌系統疾病；精神異常；心、肝、腎功能不全；惡性腫瘤；免疫系統疾病；孕婦；臨床資料不全。

病例選擇與分組：選取我院2015年7月至2018年7月收治的行3D腹腔鏡手術患者110例，分為觀察組和對照組，各55例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=55）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=55）

1.2 方法

術前，嚴格檢查兩組患者陰道的清潔度，于術前3d開始陰道準備，術前1d以磷酸鹽緩沖液45mL沖洗腸道清潔。

對照組患者使用3D腹腔鏡手術+孕三烯酮治療。患者取臀高頭低截石位，行氣管插管全麻，麻醉成功后，常規鋪巾消毒，在臍孔上方1 cm處做1穿刺孔并置入腹腔鏡，分別在下腹做2，3，4穿刺點；置入0.5 cm套管針，建立CO2氣腹并維持氣腹壓在12～14 mmHg。手術嚴格保證無菌操作，使用3D腹腔鏡全面探查盆腔情況，鏡下行盆腔粘連松解，游離出雙側輸尿管。如遇腸管粘連直腸陷凹封閉者，必要時需經陰道置入紗布球頂起陰道后穹窿，使陰道后穹窿保持一定張力，于直腸陰道間隙進行分離，顯露被病灶侵犯的封閉子宮直腸陷凹，恢復腸管及子宮、附件至正常解剖部位，根據組織外觀、質地及血運情況判斷病變組織，逐步切除DIE病灶（較正常組織質地硬、增厚且彈性較低，病灶部位粘連、攣縮），切除后，周圍組織血運豐富，盆腔解剖結構恢復正常。累及直腸陰道膈病灶者，可同時切除受累局部組織，之后在腹腔鏡監視下對陰道后穹隆用2-0號可吸收線行間斷或連續縫合；合并卵巢巧克力囊腫者，同時行巧克力囊腫剝除或卵巢切除術，卵巢用2-0號可吸收線縫合成型；合并子宮腺肌癥且無生育要求者，同時行全子宮切除術。術中徹底清洗盆腔與腹腔，同時將切除的病灶組織送檢，并使用強生Interceed防粘連膜覆蓋創面，術后用抗生素防感染。術后經期第1天口服孕三烯酮膠囊（商品名言昌，華潤紫竹藥業有限公司，國藥準字H19980020，規格為每粒 2.5 mg），每次 2.5 mg，每周服用2次，共連續服藥6個月。

觀察組患者使用3D腹腔鏡手術+GnRH-a治療。3D腹腔鏡手術方法同對照組，術后經期第1天皮下注射醋酸亮丙瑞林微球（商品名貝依，上海麗珠制藥有限公司，國藥準字 H20093852，規格為每支3.75 mg），每次3.75 mg，每4周注射1次，共連續用藥6個月。

患者用藥期間每月復診1次，停藥后3個月復診1次，連續隨訪12個月。術后均按時復診，無失訪患者。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：分別于術前、術后6個月取患者空腹靜脈血各5 mL，分離得血清。使用自動化學免疫發光儀檢測性激素指標，包括雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）；采用酶聯免疫法檢測氧化應激指標[包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）]和腫瘤相關指標[包括骨橋蛋白（OPN）、基質金屬蛋白酶 9（MMP-9）、金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP-1）]，并計算 MMP-9/TIMP-1。

療效判定[7]：治愈，腹痛、性交痛、痛經等癥狀完全消失，盆腔無包塊；有效，上述臨床癥狀明顯改善，盆腔無包塊；無效，上述臨床癥狀無改善甚至加重，盆腔未見明顯包塊。總有效=治愈+有效。術后6個月，以視覺模擬評分法（VAS）評估疼痛（包括痛經、性交痛、盆腔痛等）緩解情況，VAS評分較術前降低大于50%為有效；反之為無效[8]。

安全性：記錄用藥6個月期間患者出現的藥品不良反應（包括盜汗、潮熱、陰道干澀、體質量增加等）發生情況；隨訪12個月內患者復發（指術后6個月再次出現周期性腹痛、痛經等癥狀，經影像學檢查盆腔有包塊）及妊娠情況。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2至表6。用藥6個月期間，觀察組患者中出現盜汗1例、潮熱3例、陰道干澀1例；對照組患者中出現盜汗1例、潮熱2例、陰道干澀3例，體質量增加1例。兩組患者不良反應發生率分別為9.09%和12.73%，差異無統計學意義（χ2=0.374，P ＞ 0.05），且不良反應均在用藥結束后逐漸緩解。隨訪12個月期間，觀察組復發率為 3.64%（2/55），對照組復發率為14.55%（8/55），兩組對比差異顯著（χ2=3.960，P＜0.05）；研究組患者成功妊娠率為76.36%（42/55），對照組為 56.36% （31/55），兩組對比差異顯著（χ2=4.928，P ＜0.05）。

3 討論

腹腔鏡手術是治療DIE的有效手段，創傷小，術后恢復快，可最大限度清除病灶。但常規2D腹腔鏡下進行手術時易出現出血及膀胱、輸尿管等損傷，而使用3D腹腔鏡解剖更清晰，尤其是血管、輸尿管等精細結構層次更分明，呈現自然狀態下的三維關系，明顯降低了解剖難度，能幫助手術醫師快速準確識別組織，減少損傷及出血，縮短手術時間及住院時間，降低術后并發癥發生率，且不增加手術費。但DIE是一種激素依賴性疾病，術后的激素水平及殘余病灶使其復發風險較高[9]。為了降低術后復發風險，術后采用藥物輔助治療，如避孕藥、孕三烯酮、GnRH-a等，以促進殘余病灶萎縮[10]。孕三烯酮通過抑制孕激素分泌而影響子宮內膜受體活性，促進病灶細胞萎縮，也能抑制垂體釋放促性腺激素，誘導異位內膜細胞凋亡，同時也會影響生育功能[11]。GnRH-a與受體的親和力是天然GnRH的100～200倍，對肽酶分解的敏感性降低，其對垂體具有雙相調節作用，通過抑制卵巢分泌性激素，使患者出現暫時性假絕經狀態，降低殘存異位細胞的活性，導致病灶萎縮退化，促進內膜細胞凋亡，并抑制其增殖；同時，GnRH-a可抑制白細胞介素 8（IL-8）、腫瘤壞死因子 -α（TNF- α）等炎性因子的分泌，促進輔助性T細胞1的分裂增殖，提高患者免疫功能，增強機體對異位內膜細胞的殺傷作用[12]。本研究中，觀察組患者術后6個月的總有效及激素水平的改善程度均優于對照組。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n=55]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups[case（%），n=55]

表3 兩組患者內分泌功能比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of endocrine function between the two groups（±s，n=55）

表3 兩組患者內分泌功能比較（±s，n=55）Tab.3 Comparison of endocrine function between the two groups（±s，n=55）

注：與本組術前比較，*P＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before surgery，*P ＜ 0.05，as well as Tab.5 and Tab.6.

組別E2（ng/L） FSH（U/L） LH（U/L）術前 術后6個月 術前 術后6個月 術前 術后6個月觀察組對照組t值P 189.64±20.52 187.61±20.49 0.519＞0.05 102.32±10.58*110.01±11.24*3.695＜0.05 8.76±2.29 8.69±2.24 0.162＞0.05 3.08±1.19*4.56±1.58*5.549＜0.05 12.82±3.51 12.75±3.46 0.105＞0.05 4.64±1.59*6.87±2.32*5.880＜0.05

表4 兩組患者疼痛緩解情況比較Tab.4 Comparison of pain relief between the two groups

表5 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n=55）Tab.5 Comparison of oxidative stress indexes levels between the two groups（±s，n=55）

表5 兩組患者氧化應激指標水平比較（±s，n=55）Tab.5 Comparison of oxidative stress indexes levels between the two groups（±s，n=55）

SOD（U/mL） MDA（mmol/mL） ROS（ng/mL） GSH-Px（U/L）組別觀察組對照組t值P術前105.83±21.33 106.18±22.07 0.085＞0.05術后6個月127.43±25.06*116.78±23.64*2.292＜0.05術前3.17±1.15 3.15±1.11 0.044＞0.05術后6個月2.11±0.98*2.57±1.05*2.375＜0.05術前6.09±1.36 6.03±1.32 0.235＞0.05術后6個月3.89±1.12*4.76±1.26*3.827＜0.05術前117.35±40.05 115.29±39.93 0.270＞0.05術后6個月139.44±30.25*126.32±30.04*2.282＜0.05

表6 兩組患者腫瘤相關指標水平比較（±s，n=55）Tab.6 Comparison of tumor-related indexes levels between the two groups（±s，n=55）

表6 兩組患者腫瘤相關指標水平比較（±s，n=55）Tab.6 Comparison of tumor-related indexes levels between the two groups（±s，n=55）

組別OPN（ng/mL） MMP-9（pg/mL） TIMP-1（pg/mL） MMP-9/TIMP-1觀察組對照組t值P術前20.84±6.75 20.61±6.67 0.180＞0.05術后6個月10.21±3.29*14.85±4.16*6.488＜0.05術前298.36±35.42 303.78±37.47 0.780＞0.05術后6個月152.43±22.16*213.15±29.77*12.134＜0.05術前189.64±25.34 193.59±27.45 0.784＞0.05術后6個月142.21±18.84*163.45±20.37*5.677＜0.05術前1.69±0.38 1.71±0.42 0.262＞0.05術后6個月0.98±0.31*1.44±0.35*7.296＜0.05

EMT的發生、發展與機體氧化應激狀態關系緊密，患者內膜細胞中的氧化酶與抗氧化酶的表達異常，機體氧化與抗氧化狀態失衡，會引起ROS堆積，使體內組織器官受損。腹腔鏡手術過程中因人工氣腹、過氧化損傷，易引起再灌注損傷及缺血等，造成體內脂質過氧化及自由基增多而損害器官組織[13]。本研究中，觀察組患者氧化應激水平改善程度顯著優于對照組，表明觀察組治療方案調節患者氧化應激狀態更佳。具體作用機制尚不清楚，可能與GnRH-a可改善體內性激素水平，促進子宮內膜恢復，減輕機體炎性反應，進而促進體內氧化應激狀態的調節有關。

DIE具有與惡性腫瘤類似的生物學特征，表現為浸潤、侵襲、凋亡細胞數量減少等。研究顯示，OPN，MMP-9，TIMP-1等腫瘤相關因子對EMT發病起重要作用[14]。OPN是一種磷酸化糖蛋白，可促進腫瘤血管形成及惡化，抑制腫瘤細胞凋亡；OPN介導的黏附作用，促進異位內膜細胞黏附并清洗盆腔內組織器官與周圍組織，導致異位病灶形成，且可誘導基質金屬蛋白酶（MMPs）的分泌，并促進MMPs參與EMT的生物種植[15]。MMP-9可降解基底膜及細胞外基質，生成血管內皮細胞生長因子（VEGF）而參與腫瘤血管的形成；TIMP-1為MMP-9的抑制劑。兩者共同維持細胞外基質重建及分解動態平衡，正常生理狀態下，MMP-9/TIMP-1比值趨近于1，MMP-9和TIMP-1比例失衡后易導致子功內膜異位生長[16]。本研究中，觀察組患者術后6個月的OPN，MMP-9，TIMP-1水平均顯著低于對照組，表明觀察組用藥方案更有助于抑制腫瘤相關因子。GnRH-a可干預垂體釋放GnRH，抑制雌激素分泌，促進病灶萎縮、壞死；也可抑制機體VEGF的分泌，阻斷異位內膜細胞增殖的同時促進其凋亡，同時也可競爭性與促性腺激素受體激活相關激酶和信號通道而影響細胞增殖、浸潤[17]。

DIE患者常伴痛經、盆腔痛等癥狀，影響患者生活質量。本研究中，觀察組患者痛經及盆腔痛緩解率均顯著高于對照組，表明GnRH-a緩解疼痛的效果更佳，與GnRH-a可降低激素水平，促進異位內膜萎縮、退化有關；而兩組患者性交痛緩解率對比無差異，可能與性交痛患者數量較少有關。另外，用藥期間兩組患者藥品不良反應發生率相當，表明GnRH-a的安全性較高。且隨訪期間觀察組患者復發率、妊娠率均顯著優于對照組，表明GnRH-a可降低術后復發風險，提高妊娠率。但這僅為近期結果，長期療效仍需進一步觀察。

綜上所述，3D腹腔鏡聯合GnRH-a治療DIE療效顯著，可改善患者的內分泌功能及氧化應激狀態，抑制腫瘤相關因子，緩解疼痛，減少術后復發，提高妊娠率，且安全性較高，有較好臨床應用價值。