1例頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯用華法林誘發消化道出血分析

郭柳青，羅 敏，徐△，鄧盛齊

（1.四川大學華西醫院臨床藥學部，四川 成都 610041；2.成都大學四川抗菌素工業研究所，四川 成都 610052）

華法林為口服抗凝劑，用于防治血栓，價格便宜，服用方便，是眾多患者的優選，但其治療窗窄，且藥代動力學指標易受飲食、合用藥物、疾病狀態等影響，治療個體化強，需時常監護凝血指標。在此收集中國知網數據庫的相關研究，分析華法林抗凝患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染治療后引發的消化道出血嚴重不良反應案例，結合臨床實踐，探討開展藥學監護的意義，為臨床醫師及臨床藥師提供警示及參考，促進合理用藥。現報道如下。

1 臨床資料

患者，男，51歲，身高158 cm，起病隱匿，病情反復，因2019年1月29日于某醫院行二尖瓣置換+三尖瓣成形+射頻消融術后抗感染治療，突發少尿，肝腎功能異常，2019年2月7日收入四川大學華西醫院急診科，病情穩定，3月3日轉入心內科。入院診斷為風濕性心臟病術后，心房纖顫，心功能Ⅳ級，肺部感染。予凍干重組人腦利鈉肽改善心功能，多索茶堿葡萄糖注射液解除氣道痙攣，加強祛痰，華法林抗凝治療。痰培養結果為銅綠假單胞菌陽性，鮑曼不動桿菌陽性，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g靜脈滴注，每12 h 1次抗感染治療。

3月6日復查，國際標準化比值（INR）為2.58，將華法林用量由1.25 mg調整至0.625 mg。2019年3月7日再次復查 INR為 2.56。3月 10日（INR為4.41）8：30突發大咯血（約300mL），立即給予口服凝血酶1000U，持續泵入生長抑素6 mg及艾司奧美拉唑鈉80 mg后，再次嘔血（約300 mL），急行內鏡檢查及止血。急診胃鏡示“食管下段黏膜活動性出血，賁門撕裂傷？予”胃鏡下止血術后轉入冠心病監護治療病房（CCU）。予艾司奧美拉唑鈉80 mg、生長抑素6 mg抑酸、止血、護胃，輸注A型RH陽性去白細胞懸浮紅細胞、A型Rh陽性懸浮紅細胞各1.5 U，A型Rh陽性血漿400 mL及對癥補液，更換抗菌藥物哌拉西林鈉他唑巴坦鈉4.5 g（靜脈滴注，每8 h1次）抗感染，患者生命體征平穩。2019年3月13日，病情穩定后轉入普通病房，未再出現嘔血、便血，血色素穩定。3月3日至3月11日，患者的凝血及肝腎功能指標平穩，故凝血異常可排除肝腎功能影響。詳見表1。其中，INR參考范圍0.88～1.15；凝血酶原時間（PT）參考范圍9.6～12.8 s；天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）參考范圍＜40 U/L；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）參考范圍＜ 50 U/L；總膽紅素（TBiL）參考范圍 5 ～28 μmol/L；直接膽紅素（DBiL）參考范圍 ＜ 8.8 μmol/L；肌酐（Cre）參考范圍53.0～140.0μmol/L；估算腎小球濾過率（eGER）參考范圍 56 ～122 mL/（min·1.73 m2）。

2 討論

2.1 不良反應

該患者在合用華法林與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療的第7天出現消化道出血，存在合理的時間先后順序，符合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林已知的不良反應類型；內行胃鏡找到明確的出血點，停止合用2種藥物后未再出血，且此次消化道出血不能用疾病進展來解釋，故臨床藥師建議停止聯用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林。根據國家藥品不良反應監測中心的衛生部評定法[1]，臨床藥師分析此患者發生消化道出血與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、華法林合用的相關性判定為“很可能”。

2.2 誘發出血機制

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉為復方制劑，舒巴坦為廣譜酶抑制劑，具有較弱的抗菌活性，對金黃色葡萄球菌及多數陰性桿菌產生的 β-內酰胺酶具有強大的不可逆抑制作用；頭孢哌酮為第3代頭孢菌素，主要通過抑制細菌細胞壁的合成而起殺菌作用，對 β-內酰胺酶的穩定性較差。兩者聯用，不僅對陰性桿菌顯示出明顯的協同抗菌活性，抗菌作用是單用頭孢哌酮鈉的4倍，且可保護頭孢哌酮鈉不受 β-內酰胺酶水解。影響凝血機制的原因可能有[2]：1）第3代頭孢菌素類藥物分子中有四氮唑硫甲基（NMrT）側鏈，該基團與谷氨酸分子結構相似，在肝臟微粒體中與維生素K競爭性結合γ-谷氨酰羧化酶，使依賴維生素K的凝血因子生成障礙，合成大量無活性的維生素K缺乏誘導蛋白[3]。2）腸桿菌對第3代頭孢菌素類藥物極為敏感，受到抑制可直接導致維生素K生成減少，還能與體內的維生素K作用增加消耗，共同引起維生素K的缺乏，引起凝血機制障礙導致出血。3）第3代頭孢菌素類藥物成為免疫介導物及半抗原形式破壞血小板，引起血小板數量減少和功能下降，影響凝血機制。4）可能導致微循環血管壁通透性升高，血液通過擴大的內皮細胞間隙和受損的血管基底膜，漏出到血管外造成漏出性出血。5）頭孢菌素類抗菌藥物可能使黏膜上皮的前列腺素合成減少，導致黏膜屏障功能下降、黏膜功能損害，引起出血。

表1 患者用藥期間凝血指標及肝腎功能指標檢測結果Tab.1 Detection results of coagulation indexes and liver and kidney function indexes during medication

華法林以 R-和 S-對映體的外消旋混合物形式給藥。S-華法林的效力比 R-華法林高2～5倍，且幾乎完全被肝臟中的細胞色素P450 2C9（CYP2C9）酶代謝，主要通過抑制維生素K環氧化物還原酶復合體1和阻斷維生素K還原的再生而起到抗凝作用[4]。天然維生素K為脂溶性維生素，包括維生素K1和維生素K2，均為2-甲基-1，4-萘醌的衍生物。維生素K1主要存在于綠葉植物中，在腸道經淋巴系統吸收；維生素K2由某些腸道細菌合成，被動擴散吸收[5]。因維生素K廣泛存在于動植物中，且腸道中的細菌也可合成，生理狀態下肝臟等有一定儲存，一般不易缺乏，故成人嚴重維生素K依賴性凝血因子缺乏癥少見[5]。

可見，華法林干擾維生素K的自身合成，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉一方面影響腸道維生素K生成，另一方面與體內現有的維生素K競爭性結合γ-谷氨酰羧化酶，致凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ缺乏[6]。兩者合用會影響維生素K的吸收，自身合成循環，致維生素K體內含量降低，又干擾正常凝血因子的生成，使凝血功能障礙加劇，增加出血風險。

2.3 消化道出血治療方案

根據《華法林抗凝治療的中國專家共識（2012）》，不論INR多大，發生嚴重出血都應立即停用華法林，肌肉注射維生素K15 mg，輸注新鮮冰凍血漿、凝血酶原濃縮物或重組凝血因子Ⅶa，隨時監測INR。病情穩定后需重新評估應用華法林治療的必要性。

此病例的應急處理為立即停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和華法林，給予口服凝血酶1 000 U，持續泵入生長抑素6 mg及艾司奧美拉唑鈉80 mg止血，肌肉注射維生素K15 mg，輸注A型Rh陽性去白細胞懸浮紅細胞、A型Rh陽性懸浮紅細胞各1.5 U及A型Rh陽性血漿400 mL預防貧血，補充液體。在內鏡確定出血來源為消化道后，繼續予質子泵抑制劑（PPI）抑酸護胃，并更換抗感染藥物為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（2∶1，m/m），待消化道疾病愈合后，重新評估，根據病情再實施抗凝治療。

分析該患者自風濕性心臟病術后，因肝腎功能異常，肺部感染伴心力衰竭加重，住院治療1+個月，進食較少，導致維生素K攝入不足。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對腸道維生素K吸收的抑制及對正常凝血因子生成的競爭性干擾，增強了華法林的抗凝作用，導致凝血功能障礙，劇烈嘔吐導致食管與胃賁門連接處黏膜和黏膜下層縱行撕裂，引起上消化道出血。立即停用可疑藥物，予相應止血和補血等對癥治療措施是合理的。

2.4 近10年頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致出血文獻檢索

在中國知網數據庫以“頭孢哌酮”“出血”為關鍵詞，檢索出2009年至2019年共18篇（22例）頭孢哌酮造成凝血異常的有效個案報道文獻。患者平均年齡67歲，頭孢哌酮平均日劑量5.41 g，出現凝血異常不良反應平均用藥時間為8.41 d，平均總劑量為47.8 g；臨床表現主要為口腔黏膜出血（2例），鼻腔出血（1例），血尿（7 例），黑便（4 例），皮膚瘀斑（6 例），嘔血（1 例），咯血（2例），生殖道出血（2例）。可見，使用頭孢哌酮發生凝血障礙的以老年患者居多，五官、皮膚、消化道、泌尿道、生殖道均有出血現象。故建議重點監護使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染的老年患者的凝血指標。

在中國知網數據庫以“頭孢哌酮”“華法林”為關鍵詞，檢索到2013年至2017年的4篇兩者相互作用的藥學監護報道文獻。2013年，蔡惠惠等[7]報道了1例74歲老年女性患者，在華法林和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉合用的第9天，突發神志不清伴嘔吐胃內容物，顱內CT提示右側顳葉出血。2015年，孔薇等[8]報道了1例79歲老年男性患者，在兩藥聯用的第14天，出現痰中帶血，并伴肉眼血尿。這2例均為老年患者，聯合用藥時間較長，在出現凝血障礙后，都立即停用華法林，更換對凝血機制影響小的抗菌藥物治療感染，給予維生素K1注射液10 mg，以促進體內正常凝血因子合成，病情好轉后重新評估抗凝方案。值得注意的是，臨床藥師對初始藥物治療方案進行干預，及時調整華法林劑量，更換抗菌藥物，監護INR及對華法林抗凝患者的日常飲食進行科學宣教，避免了凝血障礙發生[9-10]。

2.5 小結

該患者出現急性消化道出血的原因：1）51歲，年齡偏高，風濕性心臟病術后一般情況較差，入院即存在肝腎功能異常，且納差，營養狀況不佳、腸道菌群紊亂等問題導致維生素K缺乏，進而影響凝血功能[11]；2）華法林鈉片抗凝，頭孢哌酮舒巴坦鈉（2∶1，m/m）抗感染治療，合并使用增加出血風險，進一步降低了體內還原態維生素K的濃度，減少了正常凝血因子的生成，阻礙凝血進程。

綜上所述，建議臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染時要熟悉其對凝血機制的影響，應仔細了解患者的感染情況，盡早明確感染部位與致病菌，有針對性地慎重選擇抗菌藥物。重點了解患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史，同時應在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后及時、動態地監測凝血指標變化，以及時發現出血傾向與臨床表現，預防致死性出血事件的發生。如果出現指標異常，應及時停藥，同時給予維生素K1治療。嚴重時，可輸注新鮮冰凍血漿補充凝血因子。對于一些高危老齡患者，可進行日常飲食的宣教；使用微生態調節劑預防腸道菌群失調和消化道出血；預防性使用維生素K1，其具體用量應根據臨床監測的凝血指標動態調整，預防凝血障礙發生。