滋腎育胎丸聯合曲普瑞林對體外受精-胚胎移植患者妊娠結局的影響*

（河北生殖婦產醫院，河北 石家莊 050000）

不孕不育癥的發生原因主要有排卵障礙、精液異常、輸卵管異常、子宮內膜異位等[1]。隨著輔助生育技術的發展和成熟，體外受精-胚胎移植術的應用給不孕不育癥患者帶來了福音[2]，但受精率、胚胎種植率及最終妊娠狀態難以達到理想狀態，仍會導致胚胎移植術后出現胚胎著床和早期妊娠失敗等[3]。臨床通常采用激素類藥物進行干預，在患者的黃體期給予促性腺激素釋放激素激動藥促進卵泡發育，以獲得高質量的卵子，培養更優質的胚胎，提高妊娠率。曲普瑞林作為一種經典的促性腺激素釋放激素激動藥物，廣泛應用于體外受精-胚胎移植圍術期的輔助治療[4]。單純的促性腺激素釋放激素激動藥的應用對妊娠結局的改善欠佳，妊娠率仍有較大提升空間。中醫治療不孕不育等婦科疑難病癥經驗豐富，通過辨證論治和整體觀念的實施，可從根本上緩解不孕癥，實現標本兼治的目的[5]。本研究中探討了滋腎育胎丸聯合曲普瑞林對體外受精-胚胎移植患者妊娠結局的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：不孕癥；不孕時間≥3年；有體外受精-胚胎移植治療指征；對曲普瑞林、滋腎育胎丸等主要治療藥物無過敏反應和禁忌證。本研究方案符合《赫爾辛基醫學宣言》中倫理學要求，患者簽署知情同意書。

排除標準：并發其他婦科疾病；嚴重肝腎功能異常；精神狀態、認知功能異常，不能配合治療；染色體異常，卵巢切除術史；自身免疫病、甲亢、惡性腫瘤。

脫落/剔除標準：中途自愿退出本研究；基礎資料、臨床資料缺失或不完整；未嚴格按本研究治療方案服用藥物；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取我院2017年8月至2019年8月收治的體外受精-胚胎移植患者94例，隨機分為觀察組和對照組，各47例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（±s，n=47）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n=47）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（±s，n=47）

基礎性激素組別觀察組對照組E2（ng/L）48.11±5.89 t值P值年齡（歲）37.10±8.09 36.23±7.92 0.527 0.600不孕時間（年）7.23±2.98 7.91±2.85 1.131 0.261體質量指數（kg/m2）23.57±2.19 22.79±2.34 1.668 0.099 FSH（U/L）82.10±8.27 80.97±8.45 0.655 0.514 LH（U/L）71.34±7.19 70.48±6.92 0.591 0.556 57.45±5.92 0.542 0.589

1.2 方法

兩組患者均實施體外受精-胚胎移植術治療，肌肉注射注射用醋酸曲普瑞林（商品名達菲林，法國博福益普生制藥有限公司，國藥準字H20090274，規格為每支3.75 mg）50 μg/kg，每 4 周給藥 1 次。觀察組患者加用滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業有限公司，國藥準字Z44020008，規格為每瓶 60 g），每次 5 g，每日 3次，飯后服用，至胚胎移植后2周。

1.3 觀察指標

分別于治療前1 d、治療結束后1 d采集患者的空腹靜脈血5 mL，離心、分離得血清樣本，采用放射免疫法檢測激素指標，包括促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）、雌二醇（E2）。采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清中轉化生長因子β1（TGF-β1）、血管內皮生長因子（VEGF）、生長分化因子 -9（GDF-9）的水平。評估并對比兩組患者治療后的妊娠結局，包括受精率、優質胚胎率、胚胎種植率、妊娠率、流產率、早產率。統計兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS21.0統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行 χ2檢驗；計量資料以±s表示，行 t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。

3 討論

體外受精-胚胎移植術的應用可使不孕癥患者的精子和卵子結合，但宮腔的著床環境、子宮內膜的容受及妊娠率有待進一步提高。因此，在體外受精-胚胎移植術治療期間仍需采用相應輔助干預措施，以改善妊娠結局，提高妊娠率。排卵障礙患者多給予外源性激素進行替代治療，控制子宮內膜的生長速度，促進子宮內膜種植窗的開放，有助于獲得最佳的胚胎移植時機[6]。曲普瑞林是十肽促性腺激素釋放激素類似物，促進促性腺激素的分泌作用強，其活性顯著強于天然的促性腺激素。應用于患者體外受精-胚胎移植周期內時，曲普瑞林與子宮內膜上的促性腺激素釋放激素受體有效結合，子宮內膜細胞黏附因子表達增加，子宮內膜容受性提高，胚胎毒性抗體減少，胚胎種植率提高，臨床妊娠率提高[7-8]。但曲普瑞林僅能促進排卵，調整排卵周期，提高妊娠率，對于已排卵的患者無顯著效果。

表2 兩組患者激素水平比較（±s，n=47）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups（±s，n=47）

表2 兩組患者激素水平比較（±s，n=47）Tab.2 Comparison of hormone levels between the two groups（±s，n=47）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表3同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05，as well as Tab.3.

組別FSH（U/L） LH（U/L） E2（ng/L）觀察組對照組t值P值治療前82.10±8.27 80.97±8.45 0.655 0.514治療后41.82±5.78*47.03±5.92*4.317 0.000治療前71.34±7.19 70.48±6.92 0.591 0.556治療后34.12±4.84*38.45±4.96*4.283 0.000治療前48.11±5.89 57.45±5.92 0.542 0.589治療后29.61±3.93*34.12±4.12*5.430 0.000

表3 兩組患者血清學指標比較（±s，n=47）Tab.3 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=47）

表3 兩組患者血清學指標比較（±s，n=47）Tab.3 Comparison of serological indexes between the two groups（±s，n=47）

組別TGF-β1（ng/L） VEGF（ng/L） GDF-9（μg/L）觀察組對照組t值P值治療前18.19±4.03 16.97±4.21 1.435 0.155治療后45.34±6.76*40.73±6.58*3.350 0.001治療前21.78±4.89 22.69±4.92 0.899 0.371治療后56.10±6.83*51.58±6.54*3.277 0.001治療前9.18±2.75 8.57±2.70 1.085 0.281治療后21.06±4.62*17.53±4.22*3.868 0.000

表4 兩組患者妊娠結局比較[例（%），n=47]Tab.4 Comparison of pregnancy outcome between the two groups[case（%），n=47）

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=47]Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups[case（%），n=47]

中醫認為，不孕不育屬“胎漏”“滑胎”等病變范疇，由腎氣虧虛、沖任不能相資、氣血失調等導致的胎不能固，而出現的流產、滑胎等[9-10]，故以養血安胎、健脾補腎、培元益氣為主要治則。我國著名中醫學家羅元愷在壽胎丸基礎上研制了滋腎育胎丸，由菟絲子、砂仁、熟地黃、人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉、巴戟天、白術、黨參、鹿角霜、枸杞子、續斷、杜仲等多味中藥材組方，主要用于習慣性流產和先兆流產，有較好的臨床療效。方中菟絲子、砂仁、地黃滋補肝腎、行氣調中、固精縮尿、安胎養神，為君藥；人參、桑寄生、阿膠、首烏、艾葉補中益氣、補肝益腎、滋陰養血、強壯胎氣，為臣藥；巴戟天補腎陽、強筋骨，白術健脾益氣、活血安胎，黨參補虛扶正、益氣健脾，鹿角霜、枸杞子溫腎助陽、補腎益氣，續斷補肝腎、續筋骨、調血脈，杜仲補腎安胎，為佐使。多藥合用，共奏補腎健脾、益氣培元、養血安胎、強筋健骨、溫中安胎之功效，對于體外受精-胚胎移植患者的助孕作用和提高妊娠率有較好療效[11-12]。本研究中觀察組加用滋腎育胎丸治療，患者的性激素指標FSH，LH，E2水平均顯著改善，表明滋腎育胎丸能改善機體的激素水平，發揮中醫整體調節的優勢，改善機體的內環境和卵巢分泌系統。觀察組患者卵泡液細胞因子VEGF，TGF-β1，GDF-9水平均高于對照組，表明滋腎育胎丸的聯合應用可顯著改善患者的卵巢儲備功能。卵泡液是卵子發育的主要微環境，卵泡液中的細胞因子水平反映卵子的代謝和生長狀態，TGF-β1，VEGF，GDF-9 均為代表性生長因子。其中，TGF-β1對機體成纖維細胞具有較強的分化作用，在組織細胞生長過程中發揮重要作用；VEGF是血管內皮生長因子，有促進新生血管的形成作用；GDF-9是生長分化因子家族中重要的一員，其水平的升高對于表皮細胞的增殖、分化有重要促進作用。卵泡液中TGF-β1，VEGF，GDF-9水平升高，表明滋腎育胎丸對于患者卵子的分化、形成、生長有促進作用[13-14]。觀察組患者的受精率、優質胚胎率、胚胎種植率、妊娠率均高于對照組，流產率、早產率均低于對照組（P＜0.05），表明滋腎育胎丸能改善患者的妊娠結局，提高妊娠率，充分顯現了滋腎育胎丸對于體外受精-胚胎移植過程中所具備的調經-受孕-安胎作用，可降低患者早產、流產等不良事件的發生，提高妊娠質量。觀察組的不良反應未顯著增加，提示安全性良好。

綜上所述，滋腎育胎丸聯合曲普瑞林對體外受精-胚胎移植患者的治療效果良好，能改善患者的性激素和卵泡液細胞因子水平，提升卵泡質量，改善妊娠結局，提高妊娠成功率，且治療安全性好，為中西醫聯合治療體外受精-胚胎移植患者提供新思路。