重組人血小板生成素聯(lián)合免疫球蛋白治療膿毒癥相關(guān)性血小板減少癥療效評價(jià)*

彭秋琰，洪 燕，劉光明，宋永玲，王 強(qiáng)，熊雨美，朱翠平

（廣東省廣州市婦女兒童醫(yī)療中心，廣東 廣州 510120）

膿毒癥是機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的器官功能障礙[1-2]。血小板（PLT）減少是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，PLT減少的程度與膿毒癥患者預(yù)后具有相關(guān)性[3]。危重癥死亡患者PLT多處于較低水平，且PLT水平下降越快，病死率越高[4]。因此，改善PLT功能和糾正PLT減少已成為膿毒癥的臨床研究熱點(diǎn)。靜脈注射用人免疫球蛋白（IVIG）含有豐富的免疫球蛋白（IgG）抗體，具預(yù)防感染和調(diào)節(jié)免疫作用，目前已應(yīng)用于特發(fā)性血小板減少的治療[5]，療效顯著。重組人血小板生成素（rhTPO）可促進(jìn)PLT的生成，多用于治療化療后的PLT減少[6]。目前，臨床已將IVIG或rhTPO單獨(dú)應(yīng)用于治療膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥[7-8]。本研究中探討了rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥的療效及安全性。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2014年版膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；外周血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L。均自愿參與本研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е翽LT減少；肝腎功能障礙；行放化療；脾功能亢進(jìn)或行脾切除術(shù)；重癥膿毒癥。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年5月至2019年6月收治的膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥患者90例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各45例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

兩組患者均予機(jī)械通氣、抗感染、抗凝等基礎(chǔ)治療。對照組加用靜注人免疫球蛋白（pH4）（廣西冠峰生物制品有限公司，國藥準(zhǔn)字S20013065，規(guī)格為每瓶5%25 mL）0.4 g/（kg·d），每天 1 次，持續(xù)給藥 5 d。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用重組人血小板生成素注射液（沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字S20050049，規(guī)格為每支7 500 U/mL），皮下注射15 000 U，每天1次，14 d為1個(gè)療程，外周PLT計(jì)數(shù)＞100×109/L或外周PLT計(jì)數(shù)增高≥50×109/L時(shí)停止給藥；IVIG給藥方法同對照組。兩組患者均持續(xù)治療28 d。

1.3 觀察指標(biāo)

采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測定患者治療前后的外周血PLT計(jì)數(shù)；采用急性生理和慢性健康狀況Ⅲ評分（APACHEⅢ）[10]評估疾病嚴(yán)重程度，得分越高表示病情越嚴(yán)重；觀察治療過程中PLT、濃縮紅細(xì)胞及血漿等血制品使用情況；觀察PLT水平恢復(fù)正常時(shí)間、住重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）時(shí)間及28 d病死率；分別于治療前后取患者清晨空腹外周靜脈血，抗凝處理后，離心、分離血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定血漿腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平、血管性血友病因子（vWF）和干擾素 -γ（IFN-γ）水平，試劑盒購自北京晶美公司；觀察患者用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表2 兩組患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ評分比較（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

表2 兩組患者外周血PLT水平及APACHE-Ⅲ評分比較（±s，n=45）Tab.2 Comparison of the PLT count in peripheral blood and Apache-Ⅲ scores between the two groups（±s，n=45）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。表5同。Note：Compared with those before treatment，aP ＜ 0.05，as well as Tab.5.

組別PLT（×109/L） APACHE-Ⅲ評分（分）觀察組對照組t值P值治療前7.47±1.22 7.58±1.04 0.460 0.646治療后135.68±12.19a 77.26±7.13a 27.750＜0.001治療前63.45±6.75 65.48±6.12 1.496 0.139治療后27.05±2.27a 45.13±4.14a 25.688＜0.001

表3 兩組患者血液制品輸注情況比較（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

表3 兩組患者血液制品輸注情況比較（±s，n=45）Tab.3 Comparison of infusion volume of blood products between the two groups（±s，n=45）

組別PLT（U） 濃縮紅細(xì)胞（U） 血漿（mL）觀察組對照組t值P值1.62±0.25 2.23±0.36 9.336＜0.001 1.01±0.14 3.12±0.29 43.954＜0.001 112.15±9.68 346.15±28.12 52.782＜0.001

表4 兩組患者預(yù)后比較（n=45）Tab.4 Comparison ofthepatients′prognosisbetween thetwo groups（n=45）

表5 兩組患者血漿TNF-α，vWF，IFN-γ水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

表5 兩組患者血漿TNF-α，vWF，IFN-γ水平比較（±s，n=45）Tab.5 Comparison of plasma TNF-α，vWF and IFN levels between the two groups（±s，n=45）

組別TNF-α（pg/mL） vWF（ng/mL） IFN-γ（ng/L）觀察組對照組t值P值治療前66.65±6.05 65.13±6.27 1.170 0.245治療后18.13±1.25a 25.41±2.17a 19.501＜0.001治療前148.02±10.14 151.02±10.65 1.368 0.175治療后114.12±8.17a 142.16±9.27a 15.223＜0.00治療前124.62±12.03 124.86±12.56 0.093 0.927治療后68.24±6.48a 79.31±7.39a 7.555＜0.001

3 討論

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制涉及炎性反應(yīng)、感染、凝血障礙和代謝紊亂等，PLT與炎性反應(yīng)和凝血障礙有關(guān)[11]，膿毒癥患者機(jī)體自身免疫反應(yīng)激活PLT，促使PLT聚集，PLT與被激活的內(nèi)皮細(xì)胞互相作用導(dǎo)致機(jī)體反應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和炎性因子的釋放，加劇PLT數(shù)量減少和炎性反應(yīng)[12-13]。糾正PLT減少有利于改善膿毒癥患者的預(yù)后[14]。臨床治療膿毒癥PLT減少癥多采用PLT輸注法，但缺點(diǎn)是儲存難度大、可加劇血液疾病的傳播及凝血。

IVIG可中和多種內(nèi)毒素和外來抗原，清除被激活的補(bǔ)體成分和脂多糖，通過促進(jìn)抗炎因子的釋放起到抗炎作用。此外，IVIG還具有抑制PLT與免疫復(fù)合物結(jié)合的作用，可有效阻斷Fc受體功能，使PLT抗體無法生成，從而抑制PLT的減少[15]。rhTPO取自基因重組后的中國倉鼠卵巢細(xì)胞，經(jīng)提純后rhTPO的作用與內(nèi)源性PLT生成素類似，是一種內(nèi)源性生長因子，可促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖，全程參與其分化、成熟，可在短時(shí)間內(nèi)提升膿毒癥患者的PLT計(jì)數(shù)[16-17]。本研究中，治療后觀察組的PLT計(jì)數(shù)與APACHE-Ⅲ評分均顯著優(yōu)于對照組，且PLT、濃縮紅細(xì)胞及血漿的輸注量及PLT水平恢復(fù)正常時(shí)間、住ICU時(shí)間均顯著低于對照組，表明rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥可有效糾正PLT減少，緩解病情，且能減少血液制品的使用，改善預(yù)后，這可能與rhTPO能在短時(shí)間內(nèi)提升患者的PLT有關(guān)。

TNF-α是炎性反應(yīng)的啟動(dòng)因子，可與血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生黏附作用，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，參與炎性反應(yīng)，促進(jìn)白細(xì)胞介素 1（IL-1）、轉(zhuǎn)化生長因子 -β（TGF-β）等炎性因子的釋放，促進(jìn)炎性反應(yīng)發(fā)生[18]，故膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥與炎性反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。vWF由多聚糖蛋白合成，主要來源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)，大量vWF進(jìn)入血液的活化血小板，vWF水平可反映其受損程度，兩者呈正相關(guān)[19]。此外，vWF水平與機(jī)體炎性反應(yīng)密切相關(guān)[20]，故vWF水平可反映機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和機(jī)體炎性反應(yīng)情況。IFN-γ的作用是介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，由Th1細(xì)胞因子分泌，當(dāng)體內(nèi)Th1細(xì)胞增多，Th1/Th2細(xì)胞比例失調(diào)，則細(xì)胞毒性隨之增強(qiáng)，血小板可進(jìn)一步被破壞，IFN-γ與炎性反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。本研究中，治療后，觀察組的TNF-α及vWF水平均顯著低于對照組，表明rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，緩解機(jī)體炎癥。兩藥聯(lián)用，協(xié)同增效。且兩組均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，表明聯(lián)合用藥安全性好。

綜上所述，rhTPO聯(lián)合IVIG治療膿毒癥相關(guān)性PLT減少癥，可有效改善PLT減少，緩解病情，減少血液制品的使用，縮短住ICU的時(shí)間及PLT恢復(fù)正常時(shí)間，改善機(jī)體炎性狀態(tài)，且安全性好。